肿瘤细胞处在一个复杂的肿瘤微环境(TME)中，其中包括非肿瘤细胞、细胞外基质和多种多样的细胞因子。众多研究发现肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)具有促进肿瘤细胞生存、增殖、侵袭和转移的功能，并通过抑制抗肿瘤免疫、促血管新生及重塑肿瘤微环境等，发挥促进肿瘤进展的作用。值得注意的是，TAMs的数量增多常伴随着癌症较差的预后性。但影响TAMs分化和促肿瘤功能形成的分子机制目前还不清楚。在本研究中，我们首次发现caspase-1可通过在PPARγ蛋白序列的64位天冬氨酸位置进行切割，而促进TAMs的分化。切割过程中产生了一个41 kDa大小的PPARγ片段，此片段通过转位进入线粒体与中链脂酰辅酶A脱氢酶(MCAD)相结合，抑制MCAD的酶活性。MCAD是与脂肪酸β-氧化密切相关的酶，其酶活性降低可阻碍细胞内脂肪酸的正常氧化代谢。在本实验中，我们观察到MCAD的酶活性降低导致了巨噬细胞内脂肪酸降解的阻滞和脂滴的积累，此过程与TAMs的分化及促肿瘤功能的形成密切相关。基于以上结果，我们应用4T1小鼠乳腺癌模型和MMTV-PyMT自发乳腺癌小鼠模型，观察阻遏caspase-1活性是否影响肿瘤生长，结果显示:腹腔注射caspase-1的抑制剂显著抑制了肿瘤的生长，有趣的是TAMs的分化和TAMs中脂滴的积累均受到抑制。由于caspase-1的活性抑制使TAMs中脂滴减少，而脂滴含量与TAMs的分化呈平行关系，因此我们进一步进行了基于MCAD的细胞治疗研究，并获得了有意义的结果。我们发现向4T1荷瘤小鼠腹腔注射过表达MCAD的骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)，同样可以显著抑制肿瘤的生长，这为我们深入探讨代谢对免疫细胞功能的影响奠定了实验基础。　　本论文相关研究发现了caspase-1切割PPARγ而介导肿瘤微环境中TAMs分化的现象，并通过一系列实验验证caspase-1在PPARγ序列中64位天冬氨酸处进行切割。首次明确PPARγ为caspase-1底物的生物学性质。有关caspase-1切割PPARγ而调控免疫细胞分化的研究尚未见任何报道，通过本研究，揭示了caspase-1的一个全新生物学功能，并诠释了其在相关生理、病理过程中的意义。　　而我们在确定caspase-1切割PPARγ这一现象在TAMs分化中意义的基础之上，通过运用体内、体外实验模型，发现caspase-1抑制剂可通过抑制PPARγ的切割，抑制TAMs的分化，并由此抑制TAMs的促肿瘤功能。本研究的另一个重要发现是:caspase-1切割产生的41 kDa PPARγ片段是独立于PPARγ转录活性之外的促TAMs分化的因素。有趣的是41 kDa PPARγ片段可转位进入线粒体，并通过与MCAD相结合而抑制MCAD酶活性，影响TAMs脂肪酸代谢，这一发现不仅诠释了TAMs分化中，以caspase-1/PPARγ为关键节点的分子相互作用机制，而且揭示了PPARγ的一种新的非基因型功能。本研究还建立了TAMs的高脂质积累和高乳酸分泌的代谢状况与其促肿瘤功能的高度相关性，尝试通过调控MCAD的活性改变这一代谢状况，基于此，通过对4T1荷瘤小鼠腹腔注射过表达MCAD的BMDM进行过继巨噬细胞肿瘤免疫治疗，发现可达到抑制肿瘤生长的效果，且无细胞因子风暴现象，据此奠定了围绕这条代谢通路干预调控TAMs功能的基础。