组合化学作为发现和优化先导物的一种强有力工具，其显著特点是大大加快新化学实体的产生速度，配合高通量筛选技术，可以极大的提高发现和优化药物先导物的可能性。组合化学包括组合合成、高通量分析纯化及高通量筛选，其中组合合成大量化合物是其它两项研究的基础。组合合成手段包括液相组合合成和固相组合合成，两者均有各自的优点和缺点，互为补充。“优势结构”是近些年药物化学领域提出的概念，是指一类结构，它可以与多种受体有强烈的结合作用，这类结构包含大多数小分子杂环结构。采用组合合成手段合成这类结构有利于提高发现药物先导化合物的可能性。本论文共分为两部分：第一部分“一珠两骨架”方法固相合成小分子杂环化学库以及化学库的caspase-3抑制剂生物活性的研究固相组合合成最初起源于Merrifield发明的固相多肽合成技术，目前研究热点已转移至合成小分子杂环化合物。以往构建小分子化学库大多是合成一个母体骨架，在此母体骨架上进行取代基的衍生。如此构建的化学库中分子在空间结构上相似，进而限制了化学库的骨架多样性。本文探索的“一珠两骨架”方法，以具有两个反应活性位点的化合物2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸为起始物，经过9步反应，每个步骤只需一次操作，最终可同时得到苯并咪唑和喹喔啉酮两种优势结构的小分子杂环骨架化合物，使化学库骨架多样性提高一倍。本文首先合成12对化合物用以确定反应路线，并优化了化学库合成条件以及筛选了化学库构建单元，利用上述路线共合成约4000个含有两种骨架化合物的化学库，并对库中全部化合物进行结构分析及纯度检测。针对caspase-3进行初步筛选工作，获得生物活性信息后，重新合成了50个化合物，发现1m、1p、18O、18Q、18U、18W、18Z具有一定抑制caspase-3的活性，经过再优化合成30个类似物后，初步确定19Ⅲ、19ⅩⅨ、19ⅩⅪ为活性化合物，进一步的优化工作正在进行中。第二部分以1，5-二氟-2，4-二硝基苯为起始物液相组合合成新分子骨架6，8，9，10-四氢-1，4，6，10-四氮杂-环庚烷并萘-7-酮化合物液相组合合成是组合合成的另一种手段，固相和液相组合合成二者优劣势互为补充，在组合合成中同等重要。液相组合合成有其自身的优点，也有明显的不足，特别是在纯化操作上尤为困难。因此，寻找到一条操作简便、反应转化率高、易于纯化的反应路线对于液相组合合成尤为重要。结合本课题组开展的以1，5-二氟-2，4-二硝基苯(DFDNB)为起始物的“骨架导向”的组合化学研究工作基础，本文设计、探索并优化了合成含七元环双优势结构的杂环化合物的液相组合合成路线和方法，将喹喔啉和苯并二氮杂革两种优势结构稠合在一个分子中，得新分子骨架6，8，9，10-四氢-1，4，6，10-四氮杂-环庚烷并萘-7-酮化合物。经由五步连续反应，利用固载化缩合剂以及相分离器，不需纯化中间体即可得到高纯度和高收率的目标产物，非常适合化学库合成，本文共合成了18个模型化合物。