卡络磺钠(Carbazochrome sodium sulfonate)是新一代的肾上腺素腙衍生物止血药,其主要成分是肾上腺色素缩氨脲磺酸钠[1]。常用于因毛细血管通透性增加而引起的多种出血症状,如泌尿系统、呼吸道、上消化道和妇科疾病出血[2],尤其对于泌尿系统的出血症状疗效显著[3],也可用于外伤及手术出血[4]。但卡络磺钠注射液稳定性差,药物释放快,需要多次给药,进而增加药物不良反应发生的机率,限制了其临床广泛运用。原位凝胶给药系统作为一种新型给药系统,可以有效地延长药物在用药部位的滞留时间,达到缓慢释放的目的,提高生物利用度。研究注射用卡络磺钠原位凝胶给药系统有其现实意义。目的:本研究以卡络磺钠为模型药物,对原有卡络磺钠氯化钠注射液的处方工艺进行优化,进而探讨其注射液中不溶性微粒增多的原因;同时,研究注射用卡络磺钠温敏凝胶的处方和制备工艺,并对其体外释放度和体内药动学进行考察,以研制出一种安全有效、稳定性良好的注射用卡络磺钠制剂。方法:构建卡络磺钠的HPLC定量分析方法,并对其基本理化性质进行考察;采用冷溶法制备卡络磺钠温敏凝胶,在单因素考察的基础上,以胶凝温度、胶凝时间和凝胶粘度作为评价指标,采用Box-Behnken响应面设计法优化处方,并对最优处方进行处方验证;选用透析袋法和无膜溶出法测定凝胶的体外释放百分率,并通过方程拟合分析其体外释药动力学;以外观形态、药物含量、有关物质和不溶性微粒数量等为评价指标,优化卡络磺钠氯化钠注射液的处方工艺,并对其已知杂质卡巴克洛的含量和不溶性微粒数量进行相关性分析;以家兔为实验动物,随机分为两组,分别给予卡络磺钠注射液(对照组)和卡络磺钠温敏凝胶(实验组)。采用HPLC法测定家兔血浆样品中卡络磺钠的浓度,研究家兔体内药动学特征并评价卡络磺钠温敏凝胶的生物利用度。结果:(1)卡络磺钠在水和生理盐水中的平衡溶解度分别为22.77 mg·m L-1和7.58mg·m L-1,说明其在生理盐水中的溶解度明显小于在水中的溶解度,并且溶液温度会影响药物在介质中的平衡溶解度。高温试验证实高温加热会影响卡络磺钠的药物稳定性,随着时间和温度的增加,卡络磺钠的有关物质会逐渐增多。(2)通过单因素试验和正交试验优化卡络磺钠氯化钠注射液的处方工艺,证实抗氧剂的种类、药液的酸碱性和灭菌工艺等因素均对注射液中不溶性微粒的数量产生影响。加速试验结果表明,杂质卡巴克洛的存在与不溶性微粒数量的增多呈正相关关系。(3)Box-Behnken响应面设计法得到卡络磺钠温敏凝胶的优化处方为18.12%P407+5.02%P188+0.24%SA+0.046%CSS,在该处方下,制剂的胶凝温度为36.5℃。(4)透析袋法测定累积释放率,结果与注射液相比,将卡络磺钠制成原位凝胶后,可使药物缓慢释放,在24h基本释放完全,无突释现象。无膜溶出法考察其体外释药动力学,通过方程拟合结果,证实卡络磺钠温敏凝胶的药物释放为非Fick扩散,是药物释放与载体溶蚀共同作用的结果。(5)体内药动学研究中,经统计矩的非房室模型拟合分析结果表明,凝胶剂组的最大血药浓度明显低于普通注射液组,可有效降低其毒副作用发生的几率,且凝胶在体内的滞留时间明显延长,能长时间发挥疗效,提高药物的生物利用度。结论:在对原有卡络磺钠氯化钠注射液处方工艺优化的同时,制备了注射用卡络磺钠温敏凝胶,自制的凝胶制剂稳定性良好,释药缓慢,可以明显延长药物的滞留时间,从而提高其生物利用度。