论文部分内容阅读
西他列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,用于治疗2型糖尿病具有很好的疗效和很小的副作用。本文综述了西他列汀的应用前景及其合成研究进展,在比较分析了已有文献报道的合成路线的基础上,拟定了适合本课题研究的路线：从2,4,5-三氟苯乙酸出发,经过C-酰化、醇解、还原、酯水解、N-酰化、Mitsunobu反应、酰胺水解、N-酰化、脱苄氧基、成盐及中和11步反应制得了西他列汀。在实验过程中,以机理为依据有针对性地优化工艺,提高产率。各步反应的最佳工艺条件分别为：C-酰化(第1步)反应：2,4,5-三氟苯乙酸／CDI／麦氏酸的摩尔量比为1／1.3／1.1,55℃下反应3.5 h,产率为73.5%；醇解(第2步)反应：最优反应时间为2.5 h,产率为97.8%；还原(第3步)反应：4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯(5)/HBr/(S)-Binap/RuCl3的摩尔量比为1／0.1／0.002／0.002,氢气压力为1 MPa,80℃下反应4 h；酯水解(第4步)反应：NaOH加入量为1.1 eq.[基于(5)],反应时间为1 h,第3、4两步产率为84.5%；N-酰化(第5步)反应：(S)-4-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基丁酸(7)/BnONH2-HCl/LiOH/EDC-HCl的摩尔量比为1／1.1／1／1.3，20℃下反应2 h；Mitsunobu(第6步)反应：DIAD和PPh3的加入量均为1.5 eq.[基于(7)],20℃下反应18 h,第5、6两步产率为70.6%；酰胺水解(第7步)反应：(R)N-苄氧基-4-[1-甲基-(2,4,5-三氟苯基)]-2-氮杂环丁酮(9)／LiOH／CH3SO3H的摩尔量比为1／1.5／1.5；酰化(第8步)反应：NMM、EDC-HCl和3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的投料量分别为1 eq.、1.5 eq.、1.25 eq.[基于(9)]；脱苄氧基(第9步)反应：10%Pd／C的投料量为75 g[基于1 mol(9)],氢气压力为0.5 MPa,50℃下反应12 h;成盐(第10步)反应：磷酸的投料量为0.86 eq.[基于(9)],第7、8、9、10四步产率86.0%；中和(第11步)反应：磷酸西他列汀／NaOH的摩尔比为1／3,得率为88.9%。该路线合成西他列汀的总得率为32.8%。