三阴乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是一种异质性极高的恶性肿瘤,目前的治疗方式以化疗为主,尚没有有效的靶向治疗药物,亟待新靶标的发现和新药物的研发。本课题利用生物信息学方法分析已有的TNBC转录组高通量数据和临床信息,挖掘新的治疗靶标和治疗药物,尝试为治疗TNBC提供线索。我们还进行了初步的实验验证,结果显示所找到的靶标和药物可能是TNBC的有效药靶和药物。本论文分为两个部分,第一部分探讨利用Breast cancer integrative platform(BCIP)数据库发现TNBC可能的重要调控基因,第二部分将探讨利用Connectivity Map(CMap)数据库对TNBC进行药物重定位分析。第一部分基于生物信息学方法发现TNBC的可能靶点。我们在前期泛癌症的工作中对the Cancer Genome Atlas(TCGA)13种肿瘤的转录组数据进行相似度分析,筛选出92个泛癌症基因,这92个基因在13种肿瘤中均表现出高表达的特点,预测这些泛癌症基因可能在多种肿瘤中发挥重要作用,有可能成为潜在的治疗靶点。针对乳腺癌的研究,我们前期建立了针对乳腺癌转录组和临床数据关联分析的BCIP数据库,搜集了近一万例已发表的乳腺癌样本的转录组数据和临床信息,并对其中的芯片数据进行了统一的质量控制,保证了数据的高质量和完整性。BCIP提供了乳腺癌样本中ER/RP/HER2的表达特征,可筛选出数据中的TNBC进行分析。本部分内容利用BCIP对前期得到的92个泛癌症基因在乳腺癌数据中进行深入分析,筛选出在TNBC显著高表达并且与预后显著相关的基因。通过分析,我们筛选出FAM64A这个候选基因。FAM64A在TNBC中显著高表达;它表达越高,患者的总生存和无复发生存越差,肿瘤的转移比例越高,患者新辅助化疗的反应更好。后续的实验验证表明,敲低FAM64A的表达显著抑制了TNBC细胞系的增殖。因此,FAM64A有可能在TNBC的发生发展过程中起到重要作用,有可能成为治疗靶点。第二部分基于药物重定位策略发现可能的TNBC药物。目前TNBC缺少有效的治疗药物,临床治疗以化疗为主,针对TNBC的抗肿瘤新药研发代价巨大且失败率高,而且,TNBC的异质性很强,目前为止,还没有在TNBC基因组中发现广泛突变的驱动基因,从基因组水平找到TNBC新药还有很长的路要走。本研究拟以转录组作为新的突破口,发现TNBC可能的治疗药物。CMap是麻省理工和哈佛大学交叉研究所设计和开发的药物反应表达谱数据库,包含1300多种药物加在5种细胞系中的基因表达谱,加药前后基因表达谱的变化被称为药物的基因表达印记。CMap自发表后在研究中被广泛应用,成为药物重定位最有效的工具之一。我们结合CMap、已有研究中报道的有效TNBC药物基因表达印记、TNBC表达谱、癌旁正常组织表达谱数据,采用药物重定位策略寻找TNBC可能的药物。我们首先关注了THZ1这个最近被报道在TNBC的细胞实验和动物实验都效果显著的小分子药物,从THZ1处理的TNBC细胞的转录组数据中提取THZ1表达谱印记,进而利用CMap计算得到与THZ1表达谱印记相似的药物。同时,我们还采取逆转肿瘤转录组的思路,利用TNBC患者的肿瘤和癌旁的转录组数据提取TNBC的表达谱印记,再利用CMap计算得到可以把TNBC肿瘤转录组转变成癌旁转录组的药物。在这两种策略的计算结果中,GW8510均排名第一可能成为TNBC的治疗药物。为了验证这一发现,我们进一步设计了细胞实验。在乳腺癌细胞增殖实验和凋亡实验中,GW8510均表现出对TNBC细胞的杀伤作用。我们的这一研究为TNBC新的治疗药物提供了线索。本论文基于生物信息学方法,筛选得到TNBC新的潜在靶点基因FAM64A和新的潜在治疗药物GW8510,并设计生物实验进行初步验证,为下一步TNBC药物研究提供了线索。