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茚达特罗(indacaterol),化学名称为(R)-5-[2-(5,6-二乙基-2-氨基茚满)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮,是由瑞士Novartis公司研发的一种新型超长效β2-受体激动剂,是吸入式治疗阻塞性肺部疾病的新药,于2009年11月首次在欧盟批准上市,2011年7月在美国批准上市,2012年10月在我国也已通过SFDA获得上市批准。国内的茚达特罗都是依靠进口,所以合成该药有很大的经济效益和社会效益。而5,6-二乙基-2-氨基茚满盐酸盐作为合成茚达特罗的重要中间体,是合成茚达特罗的先决条件,也有极其重要的研究价值。本课题就是在这样的背景下,合成出5,6-二乙基-2-氨基茚满盐酸盐,为茚达特罗粉雾剂的成功仿制,替代进口,降低药品价格奠定了基础。
本文在阅读总结了大量国内外文献的基础上,设计出一条合成5,6-二乙基-2-氨基茚满盐酸盐的路线。该路线是以低价易得的邻氯苯乙酮为起始原料,首先和乙基溴化镁在无水四氢呋喃溶液中,-15℃反应2h,后处理,得到邻乙基苯乙酮(2),收率为97.6%。化合物2与硼氢化钠、AlCl3在无水四氢呋喃溶液中,回流反应3.5h,得到1,2-二乙基苯(3),收率为82.4%。在29℃条件下,化合物3与3-氯丙酰氯在二氯甲烷溶液中反应3h得到3-氯-1-(3,4-二乙基苯)-1-丙酮(4),收率为84.2%。化合物4在硫酸作用下,90℃反应4.5h,闭环生成5,6-二乙基-2,3-二氢化茚-1-酮(5),收率为87%。在40℃,化合物5、浓HCl和亚硝酸正丁酯在甲醇溶液中反应1h得到5,6-二乙基-2-肟-2,3-二氢化茚-1-酮(6),收率为73%。最后,使用5%Pd/C作为催化剂,化合物6与氢气在35℃和常压下反应5h后,用4NNaOH调节pH为10,乙酸乙酯提取,干燥,过滤,减压除去溶剂,加入饱和HCl的乙醚溶液,析出白色固体5,6-二乙基-2-氨基茚满盐酸盐(1),收率为87.3%。本工艺原料易得,操作简便,无需特殊设备,收率高,成本低,适合工业化生产。