恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病，多药耐药(MDR)是肿瘤化疗成功的重要障碍之一。基于RNA干扰(RNAi)的基因治疗手段为克服MDR并治疗肿瘤带来了希望，开发出安全、高效的RNA输送载体已成为肿瘤基因治疗中最为迫切并具挑战性的关键性课题之一。　　本文利用高分子材料学、药剂学、细胞生物学、肿瘤学和药效学等手段，合成了一系列具有不同结构单元的新型阳离子还原响应性聚(β-氨基酯)(PAE)，通过构效关系筛选出最具优势的PAE，初步评价了其作为RNA载体逆转肿瘤MDR的潜力，通过引入聚己内酯(PCL)嵌段制备了两亲性共聚物胶束(PCM)，构建化疗药物和RNA共输送系统，初步评价了其在多药耐药肿瘤治疗中的潜在应用价值。　　本文首先利用Michael加成法设计合成了3种不同结构的PAE并进行了结构确证。通过缓冲能力、分子量、降解特性和体外细胞毒性研究考察了PAE的特性，并探讨了聚合物结构对PAE特性的影响。　　为进一步了解PAE用作RNA非病毒载体的结构与功能间的关系，本文从PAE的核酸压缩能力、PAE/RNA纳米复合物(PAEN)的细胞毒性、细胞摄取、胞内转运行为和体内外RNA干扰效率等方面进行了构效关系研究。结果表明：聚合物结构的变化能够显著影响PAEN的RNA压缩能力、细胞毒性和细胞摄取行为，并导致RNA干扰效率的差异，二硫键能够赋予聚合物还原响应性，提高RNA干扰效率，降低毒性。　　在PAE构效关系研究的基础上，选择RNA输送效率最高的PAT，以及合成了具有更高RNA干扰效率的PAP，以mdrl和survivin为靶基因，采用在体外构建能够表达shRNA的质粒(mdrl-shRNA和survivin-shRNA)，用PAE与mdrl-shRNA和survivin-shRNA形成含单一种类RNA或共输送两种新型还原响应性阳离子聚(β-氨基酯)/RNA纳米复合物逆转肿瘤耐药性的研究RNA的纳米复合物，分别在细胞水平和动物水平初步探索了上述载体逆转肿瘤MDR的有效性。实验结果表明，PAEN在体内外能够显著下调P-糖蛋白(P-gp)和Survivin的表达，提高化疗药物的摄取，诱导细胞凋亡，PAEN毒性较低，与阿霉素(DOX)联合用药在体内外均有较好的抗肿瘤效果。PAEN能同时输送两种不同功能的RNA，同时干扰两种基因的表达，并在降低肿瘤耐药性方面产生协同增效作用。　　为增加化疗药物静脉注射给药时在肿瘤部位的分布，本文又合成了PAP-PCL两亲性共聚物，制备了空白胶束(PCM)和载DOX的胶束(D-PCM)，分别与survivin-shRNA结合形成胶束纳米复合物(PCMN和D-PCMN)，并考察了胶束和胶束纳米复合物的粒径、ξ电势、载药量、包封率和体外释放等特性。结果表明，D-PCM粒径为140nm左右，分布较窄，带有较高正电荷，包封率高，能结合并压缩RNA形成D-PCMN，粒径可减小至60nm左右，D-PCM和D-PCMN对DOX的释放具有环境响应性。　　为进一步评价PAP-PCL共输送系统逆转肿瘤MDR的效果，本文考察了共输送系统在体外和体内的RNA干扰效率、细胞毒性、药物的体内分布和抗MCF7/ADR肿瘤效果，并对PCM降低MCF7/ADR细胞耐药性的机制进行了研究。结果表明，PCMN在体内外能够显著降低Survivin表达水平，共输送系统在体内外均有较好的抗肿瘤效果，与联合用药相比毒性更低。PCM降低肿瘤耐药性的机制包括对耐药细胞P-gp、ATP和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)功能的抑制。　　以上研究结果表明，新型还原响应性聚(β-氨基酯)用作RNA非病毒载体具有高效、低毒的特性，在逆转肿瘤多药耐药基因治疗中具有明显的潜在应用价值。