【摘 要】
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研究意义及目的糖尿病患者血管内斑块负荷重、心肌耐受性较差,极大影响缺血/再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）后冠脉血液灌流和心肌复苏能力,患者血运重建后再狭窄率和并发症发生率较高。糖尿病状态下自噬紊乱直接加快受损心肌细胞死亡进程。因此,调控自噬向有益转化是减轻糖尿病心肌I/R损伤的关键。高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1,HMGB1）能够调控
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研究意义及目的糖尿病患者血管内斑块负荷重、心肌耐受性较差,极大影响缺血/再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）后冠脉血液灌流和心肌复苏能力,患者血运重建后再狭窄率和并发症发生率较高。糖尿病状态下自噬紊乱直接加快受损心肌细胞死亡进程。因此,调控自噬向有益转化是减轻糖尿病心肌I/R损伤的关键。高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1,HMGB1）能够调控自噬参与心肌I/R损伤。抑制HMGB1介导炎症反应,短期内减轻糖尿病心肌I/R损伤。然而,抑制HMGB1在糖尿病心肌I/R损伤中与自噬的潜在联系,尚未见有相关研究报道。为此,本研究构建糖尿病小鼠（diabetic mice,DM）心肌I/R模型,以24小时作为再灌注终点来评估抑制HMGB1的保护效果,通过检测自噬相关分子变化,探讨糖尿病心肌I/R损伤的保护途径,寻找有效的干预靶点,为解决临床糖尿病心肌I/R损伤难题提供初步的理论依据。研究方法选取雄性C57BL/Ks J小鼠和db/db小鼠（6-8周龄）为研究对象,各自划分为对照（control,CON）组和缺血/再灌注（I/R）组,建立心肌缺血30分钟/再灌注24小时模型。采用苏木精-伊红（H＆E）染色观察心肌组织形态学改变;采用伊文思蓝/TTC双染法和血清心肌酶学评估心肌梗死程度;采用实时荧光定量PCR（RT-q PCR）检测心肌HMGB1、Beclin1、微管关联蛋白3（microtubule-associated proteins 1 light chain 3,LC3）和p62的m RNA表达;采用Western blot检测心肌HMGB1、Beclin1、溶酶体关联膜蛋白2（lysosomal-associated membrane protein 2,LAMP2）和p62的蛋白表达和LC3II/I比值,了解糖尿病状态下再灌注心肌易损性及潜在分子机制。db/db小鼠划分为抗HMGB1抗体（H-Ig）组和抗Ig G抗体（Ig G）组,干预措施为心肌I/R后15分钟经尾静脉注射抗HMGB1抗体或抗Ig G抗体,再灌注终点检测上述指标。采用免疫组化对DM亚组间心肌HMGB1定位;采用双重免疫荧光对DM亚组间心肌LC3和p62定位,探讨抑制HMGB1在糖尿病心肌I/R损伤的保护作用及其对心肌自噬的影响。研究结果1.与I/R组相比,I/R（DM）组心肌损伤明显加重。2.与I/R组相比,I/R（DM）组心肌HMGB1、LC3和p62的m RNA表达明显上调。与I/R组相比,I/R（DM）组心肌HMGB1、Beclin1、LAMP2的蛋白表达水平和LC3II/I比值明显升高,心肌p62的蛋白表达水平明显降低。3.免疫组化染色显示,Ig G（DM）组心肌组织较CON（DM）组出现大量HMGB1蛋白浸润,主要位于胞质及胞外;与Ig G（DM）组相比,H-Ig（DM）组心肌组织HMGB1蛋白明显减少。4.与IgG（DM）组相比,H-Ig（DM）组心肌损伤显著改善。5.与IgG（DM）组相比,H-Ig（DM）组心肌Beclin1、LC3和p62的m RNA表达明显下调。与Ig G（DM）组相比,H-Ig（DM）组心肌Beclin1、LAMP2的蛋白表达水平和LC3II/I比值明显降低,心肌p62的蛋白表达水平明显增加。免疫荧光染色显示,Ig G（DM）组心肌组织LC3表达较CON（DM）组增强,p62表达减弱;与Ig G（DM）组相比,H-Ig（DM）组心肌组织LC3表达减弱,p62表达增强。研究结论1.糖尿病心肌I/R后HMGB1表达升高、自噬异常激活,心肌再灌注损伤明显加重。2.抑制糖尿病心肌I/R后HMGB1活性,可能通过减轻自噬过度激活,有效保护I/R受损心肌。
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