【摘 要】
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Aurora激酶是一类新型的苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶,在中心体复制、两极纺锤体形成、染色体重排和染色体检查点监测等重要的有丝分裂过程中发挥着至关重要的作用,是研发抗癌药物
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Aurora激酶是一类新型的苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶,在中心体复制、两极纺锤体形成、染色体重排和染色体检查点监测等重要的有丝分裂过程中发挥着至关重要的作用,是研发抗癌药物的重要靶标之一。2,4-双芳基取代的嘧啶类化合物是一类有效的Aurora A激酶抑制剂,但由于溶解性和/或膜穿透力差,导致其在细胞体内的活性较低。稳定氮氧自由基作为一种有效的药物转运体,能改善化合物的溶解性,并促使化合物优先穿过癌变细胞膜。本论文以AuroraA激酶为靶点,以报道的化合物VX-680和TM 39为模版化合物,设计合成了 37个稳定氮氧自由基标记的化合物及一个对照化合物,并对其抗肿瘤活性进行了初步评价。2,4,5-三取代嘧啶在冰浴或加热的条件下,首先使4位氯原子被不同苯胺侧链取代,之后在盐酸催化高温回流的条件下,使2位氯原子同样发生取代反应,分别得到不同的目标化合物。理化性质研究表明氮氧自由基的引入可以提高化合物的水溶性;通过对HeLa、A549、HepG2和LoVo等四种肿瘤细胞的体外增殖抑制实验,发现TM 4,7-9,12,19,26,27等8个化合物比VX-680具有更好的抗肿瘤活性;其中化合物TM 7和TM 26增殖抑制能力最强,理化性质良好。免疫印记、ELISA等试验结果揭示化合物TM 7和TM 26可以抑制HepG2细胞中AuroraA和AuroraB的表达,且对Aurora A激酶有明显的选择性。进一步研究证明化合物TM 26通过阻滞细胞周期进程来干预细胞的增殖,将HepG2细胞阻滞在G2/M期。分子对接模拟显示,化合物TM26与AuroraA激酶中的ALA213,ARG137及LYS141之间形成较强的氢键作用。通过计算机模拟,计算出化合物TM 26与Aurora A和Aurora B的结合能分别为-44.4 J和-31.01 J,二者结合能差达到了 13.39 J,合理解释了化合物TM 26对AuroraA的选择性。本论文的研究结果表明稳定氮氧自由基的引入确实可以改善化合物的理化性质,为今后开展相关AuroraA激酶抑制剂的研究奠定了基础。
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