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炎症主要是基于防御反应来消除病毒,细菌或其他生物因素带来的有害刺激的复杂病理过程。炎症的主要临床症状是发红,肿胀,发热,疼痛和功能障碍,并且伴有外周血白细胞计数变化和其他全身反应。通常情况下,短暂的炎症反应是有益的,然而,长期的慢性炎症会带来不良反应,据研究表明它已经成为多种疾病的发病机制之一,例如关节炎,炎性肠病等。更值得引起大家关注的是,慢性炎症可以促进肿瘤的快速生长和在机体中的转移过程。研究表明,核因子NF-κB是转录各种促炎基因的关键转录因子,这些基因参与内源性和外源性免疫反应过程。并且,NF-κB信号传导途径(一种经典的炎症途径)参与调节多种促炎性细胞因子释放,例如白介素IL-1β,IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α。特别地,在刺激因子作用下,NF-κB可以通过诱导pro-IL-1β和含NOD样受体pyrin结构域蛋白3(NLRP3)的表达。促使NLRP3蛋白、衔接蛋白ASC和前胱天蛋白酶-1完整组装为炎症小体复合物,成熟的炎性小体NLRP3可以进一步促进IL-1β和IL-18成熟从而导致炎症的爆发。因此,靶向NF-κB通路和NLRP3炎性小体活化可有效预防和治疗炎症。研究者从多色青霉菌FO-3216的培养液中分离出一种新的氮杂苯甲酮,但对Isochromophilone IV的生物活性知之甚少,在抗炎活性方面未有相关报道。为了更好地了解Isochromophilone IV的生物活性,我们反向找靶,发现了其与COX-2结构(PDB:3MQE)的相互作用。分子对接结果表明:Isochromophilone IV能够与COX-2活性口袋中关键氨基酸残基结合。在研究中,我们使用细胞和动物模型来验证Isochromophilone IV的抗炎活性以及探索潜在分子机制。实验中发现化合物Isochromophilone IV可以降低NF-α,IL-6,IL-1β,IL-18,NO的释放度。以及抑制iNOS和COX-2炎性蛋白的表达。化合物Isochromophilone IV通过抑制NF-κB通路的活性,进而抑制NLRP3-炎症小体的主要蛋白质NLRP3和Pro-Caspase-1的表达。从而抑制NF-κB通路和炎性小体NLRP3活化达到减轻和治疗炎症的目的。在体内动物实验中,我们发现化合物Isochromophilone IV能够减轻和治愈LPS引起的急性肺损伤。我们的研究表明:这种天然化合物Isochromophilone IV可以成为抗炎药物的先导化合物。