研究背景:肺癌对人类健康造成严重威胁,其发病率和死亡率在全球乃至我国均呈逐渐上升趋势。外科手术、化学治疗、放射治疗、靶向药物治疗以及免疫治疗等现代医学手段构成了肺癌的主要治疗策略。然而,在疾病发展和治疗的过程中,肺癌患者会经历多种不适症状,对生活质量造成不利影响,并与不良预后有关。国内外学者围绕肺癌患者症状负担和症状群均进行了相关报道,其中对化疗阶段的研究较多,而其他治疗阶段的研究数量较少。对不同治疗阶段患者症状负担和症状群表达特征的认识是设计合理症状管理措施的重要前提。胸部放射疗法（Thoracic radiotherapy,TRT）是肺癌患者重要的局部治疗手段,但疾病本身和治疗毒性驱动的症状负担可对患者造成一定困扰,现代医学中可用于控制症状的治疗药物或存在严重不良反应,或尚处于研究的初步阶段,导致该阶段患者减低症状负担的临床需求未被满足,这促使我们寻找更加有效的症状干预策略。中医药是我国抗肿瘤治疗的优势特色,既往研究证实中医药对肿瘤患者具有改善不适症状、减轻现代医学治疗相关毒性、提高患者生活质量和改善生存预后等疗效,其中改善症状,尤其是同时改善多个症状,注重患者主观体验是中医药作用的突出优势,国内中医学者通过临床试验也观察到益气养阴、清热解毒、化痰止咳类中药可减轻放疗阶段肺癌患者的多个症状。但目前在中医药抗肿瘤领域开展症状研究仍面临一定问题:一是评价中医药疗效的临床试验中罕见以症状作为主要终点指标,二是较少使用国际通用的患者报告结局（PRO）工具,三是缺乏重复测量的纵向研究设计和对症状数据的科学合理的分析统计方法,种种因素阻碍了中医药领域症状科学研究的进展。因此本研究旨在使用国际通用的PRO工具收集症状数据,在肺癌患者人群中开展不同治疗方法期间的症状负担和症状群研究,并着重在接受TRT的肺癌患者中评价“清热化痰、活血解毒、益气养阴”治则指导下的中医综合治疗方案减轻症状负担和症状群严重程度的疗效,以促进中医药改善症状优势作用的科学评价。研究目的:描述并比较肺癌不同治疗方法下患者报告的症状负担,提取症状群,增加对不同治疗方法期间症状负担和症状群表达特征的认识;在接受胸部放疗（TRT）的肺癌患者中评价中医综合治疗方案减轻患者症状负担及症状群的有效性,提供中医药改善患者报告症状结局的可靠证据。研究方法:不同治疗方法期间肺癌患者症状负担和症状群研究该研究基于前瞻性观察性临床研究设计,样本来自2020年1月～2021年12月期间中国中医科学院广安门医院肿瘤科门诊及住院患者。根据不同治疗方法将患者分为5个亚组（术后组、辅助组、化疗组、放疗组和靶向组）。在患者入组时进行单一时间点的资料收集。症状评估工具是MD安德森症状量表（MDASI）。1.不同亚组症状负担研究对不同亚组患者MDASI项目的发生率和严重程度进行描述性分析,报告各维度下TOP5症状,计算各组生理功能干扰（WAW）、心理功能干扰（REM）和综合症状干扰评分。采用t检验、Kruskal-Wails检验或Wilcoxon秩检验比较组间症状和干扰项目的平均严重程度,卡方检验比较组间发生率的差异。2.不同亚组症状群研究症状聚类方法采用主成分分析、探索性因子分析和层次聚类分析,报告各亚组症状群的数量和症状群内的症状组成。中医药综合治疗方案减轻肺癌患者TRT期间症状负担和症状群的疗效评价研究该研究中的肺癌患者数据来自一项多中心随机对照临床试验。所有患者均接受TRT,试验组患者接受中医综合治疗方案干预。症状评估工具为MD安德森中医症状量表（MDASI-TCM）。参与研究的患者在放疗开始之前（T0）、放疗第14天（T1）、放疗第28天（T2）、放疗结束时（T3）、放疗结束后1月（T4）和放疗结束后4月（T5）分别填写了 MDASI-TCM。混合线性模型用于解释两个治疗组重复测量的症状数据随时间的变化趋势差异,考虑了组别和时间交互项对症状负担结果的影响。1.不同时间点两组患者症状负担描述与比较描述不同时间点两组患者MDASI-TCM项目的发生率和严重程度,报告发生率TOP5症状、平均严重程度TOP5症状、发生率TOP5的中重度症状以及WAW、REM和综合症状干扰评分。选择发生率和严重程度较高的症状进行组间比较,了解两组患者在不同时间点症状负担的表达差异。采用t检验和/或Wilcoxon秩检验比较组间平均严重程度,卡方检验比较组间发生率的差异。2.两组症状和症状干扰平均严重程度纵向建模分析采用协变量调整的混合效应线性模型分析两组重复测量的MDASI-TCM数据随时间的变化趋势。3.两组症状群严重程度比较预先设定第二部分研究中放疗组提取的2个症状群进行组间比较。计算每个症状群的平局综合评分,并分析不同时间点的组间差异。4.急性放射性肺炎（RP）、急性放射性食管炎（RE）发生率组间比较根据RTOG标准对两组患者RP和RE进行分级评定。计算两组在整个研究期间发生0-1级和≥2级RP和RE的患者比例,卡方检验进行组间比较。5.生活质量（EORTC QLQ-C30）组间比较通过EORTC QLQ-C30问卷进行生活质量评估。问卷在放疗开始之前（T1）、放疗结束时（T2）和放疗结束后4月（T3）各测量1次。针对量表各结构域评分在不同时间点进行组间差异性比较,并进一步分析其随时间的变化差异。研究结果:不同治疗方法期间肺癌患者症状负担和症状群研究1.术后组患者中,气短是最常见（97.4%）和最严重的症状（4.71±2.24）;发生率TOP5为:气短（97.4%）,疲劳（94.7%）,健忘（92.1%）,睡眠不安（89.5%）,苦恼（84.2%）。症状平均严重程度TOP5为:气短（4.71±2.24）、疲劳（4.03±1.89）、睡眠不安（3.51±1.98）、健忘（3.49±2.17）、苦恼（3.29±2.35）。症状干扰项目中WAW（3.09±2.15）得分高于REM（2.95±2.28）。术后组提取了 3个症状群:群1（苦恼、悲伤、恶心、气短、咳嗽、咳痰、疼痛）,群2（疲劳、睡眠不安、健忘、胃口差、口干）,群3（嗜睡、呕吐）。2.辅助组患者中,睡眠不安是最常见（94.4%）和最严重（3.89±2.32）的症状;发生率TOP5为:睡眠不安（94.4%）,气短（91.7%）,苦恼（91.7%）,疲劳（88.9%）,健忘（88.9%）。症状平均严重程度TOP5为:睡眠不安（3.89±2.32）、疲劳（3.86±2.55）、气短（3.69±2.44）、口干（3.36±2.34）和苦恼（3.31±2.11）。症状干扰项目中WAW（2.60±1.76）得分高于REM（2.43±1.66）。辅助组提取了 4个症状群:群1（苦恼、悲伤、睡眠不安、胃口差、嗜睡、口干、疲劳）,群2（疼痛、麻木/刺痛、健忘）,群3（恶心和呕吐）,群4（咳嗽、咳痰、气短）。3.化疗组中,疲劳是最常见（86.7%）和最严重（3.24±2.03）的症状;发生率TOP5 为:疲劳（86.7%）,胃口差（85.7%）,口干（78.6%）,睡眠不安（76.5%）,咳嗽（74.5%）。症状平均严重程度TOP5为:疲劳（3.24±2.03）、胃口差（2.78±1.82）,睡眠不安（2.50±1.97）,口干（2.13±1.69）和咳嗽（2.02±1.88）。症状干扰项目中 WAW（0.90±1.42）得分高于 REM（0.45±0.66）。化疗组提取了 4个症状群:群1（嗜睡、疲劳、悲伤、健忘、睡眠不安）,群2（恶心、呕吐、胃口差、苦恼、疼痛）,群3（咳嗽、咳痰、气短）,群4（麻木/刺痛感、口干）。4.放疗组中,疲劳是最常见（93.0%）和最严重（2.99±1.77）的症状。发生率TOP5 为:疲劳（93.0%）,咳嗽（89.1%）,咳痰（86.7%）,苦恼（85.9%）,气短（84.4%）。症状平均严重程度TOP5为:疲劳（2.99±1.77）,咳嗽（2.97±1.96）,咳痰（2.68± 1.90）,苦恼（2.48±1.84）和气短（2.38±1.79）。症状干扰项目中WAW（3.04±1.95）得分高于REM（2.88±1.79）。放疗组仅提取了 2个症状群:群1（咳痰、咳嗽、苦恼、悲伤、气短、疲劳、嗜睡和睡眠不安）,群2（呕吐、恶心、麻木、口干、健忘、疼痛和胃口差）。5.靶向组中,疲劳是最常见（92.3%）和最严重（4.27±2.28）的症状;发生率TOP5 为:疲劳（92.3%）,健忘（81.7%）,口干（75.9%）,咳痰（75.0%）,气短（74.0%）。症状平均严重程度TOP5为:疲劳（4.27±2.28）,胃口差（2.89±2.69）,睡眠不安（2.88±2.65）,健忘（2.72±2.11）和气短（2.50±2.25）。症状干扰项目中WAW（2.31±2.02）得分高于REM（2.18±2.06）。靶向组提取了 3个症状群:群1（苦恼、悲伤、胃口差、疲劳、气短、睡眠不安和疼痛）,群2（恶心、呕吐、麻木、嗜睡和健忘）,群3（咳嗽和咳痰）。中医药综合治疗方案减轻肺癌患者TRT期间症状负担和症状群的疗效评价研究1.TRT开始之前两组患者发生率＞70%的症状为疲劳、咳嗽、咳痰、苦恼、气短、睡眠不安、悲伤、胃口差、疼痛、烦躁。平均得分＞2分的症状为疲劳、咳嗽、咳痰、苦恼、疼痛、睡眠不安、气短。2.基线时7项症状（疲劳、咳嗽、咳痰、睡眠不安、苦恼、气短、疼痛）各自的平均严重程度在两组间无显著性差异（P均＞0.05）;放疗第14天试验组咳嗽、咳痰和苦恼平均得分显著低于对照组（P均＜0.05）;在放疗第28天、放疗结束时及放疗结束后1月,试验组患者7项症状平均严重程度均显著低于对照组（P均＜0.05）;在放疗结束后4月时,除了疼痛的平均严重程度在两组间无统计学差异外（P＞0.05）,其余6项症状在试验组中的平均严重程度显著低于对照组（P均＜0.05）。3.混合效应模型分析显示,试验组中疲劳、咳嗽、咳痰、睡眠不安、气短、疼痛、苦恼、胃口差症状及WAW、REM和综合症状干扰的评分均较基线水平随时间推移显著下降（P均＜0.001）,并且症状和症状干扰的下降趋势显著低于对照组（P均＜0.05）,并未发现对照组8项症状自基线随时间的显著下降,但发现对照组WAW、REM和综合干扰评分的逐渐增高（P均＜0.05）。是否同步化疗显著影响患者咳嗽、咳痰、睡眠不安、气短、WAW、REM和综合症状干扰的评分变化（P均＜0.05）;合并用药参数对咳嗽和咳痰症状的平均严重程度变化也具有显著影响（P均＜0.01）。性别变量仅是气短症状变化的重要影响因素（P=0.0422）。4.试验组“咳痰、咳嗽、苦恼、悲伤、气短、疲劳、嗜睡和睡眠不安”症状群严重程度自放疗第28天至研究结束4个时间点均低于对照组,差异有统计学意义（P均＜0.05）。“呕吐、恶心、麻木、口干、健忘、疼痛和胃口差”症状群严重程度仅在放疗第28d和放疗结束时低于对照组,差异有统计学意义（P均＜0.05）。5.试验组有7例（6.4%）患者发生≥2级RP,对照组中发生23例（21.7%）,两组间有显著性差异（卡方值10.613,P=0.001）。6.至研究结束时,试验组在躯体功能、情绪功能、认知功能、社交功能领域的评分均较基线升高,而对照组均较基线降低,两组间变化差异有统计学意义（P均＜0.05）。试验组恶心呕吐、气短、腹泻和经济困难领域的评分均自基线下降,而对照组则较基线升高,两组间变化趋势差异亦有统计学意义（P均＜0.05）。研究结论:不同治疗方法肺癌患者症状负担和症状群研究不同治疗方法期间肺癌患者症状负担特征不同,差异主要体现在症状发生率、症状和症状干扰的平均严重程度等维度,不同治疗方法期间提取的症状群在数量和群内症状组成上也存在差异。对这些特征的认识是设计特定中医药干预措施的重要前提,为中医药临床疗效的科学评价提供了准确可靠的症状学指标。中医药综合治疗方案减轻肺癌患者TRT期间症状负担和症状群的疗效评价研究1.中医综合治疗方案能够显著减轻肺癌患者TRT期间的症状负担和症状群的严重程度,疗效至少可持续至放疗结束后4个月。2.对接受TRT的肺癌患者来说,中医综合治疗方案的实施可以减少2级及以上急性RP的发生率。3.中医综合治疗方案有利于改善接受TRT肺癌患者的生活质量（躯体功能、情绪功能、认知功能、气短领域）。