蒿甲醚结晶热力学及多晶型研究

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蒿甲醚(Artemether)是目前治疗各种疟疾的特效新药,具有速效、高效、低毒、与氯喹无交叉抗药性等优点,被世界卫生组织(WHO)充分肯定和推广使用。由于不同晶型间的理化性质存在差异,导致产品质量、稳定性以及有效性等方面存在差异,该药物片剂和胶囊的产品参数中要求β-蒿甲醚A晶型含量必须大于90%。本论文以β-蒿甲醚为研究对象,研究了β-蒿甲醚反溶剂结晶过程的热力学性质及多晶型、晶习,以期为蒿甲醚反溶剂结晶过程提供基础数据和参考依据。本文采用重量法测定了β-蒿甲醚在乙醇+水体系、甲醇+水体系、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯及N, N-二甲基甲酰胺中的溶解度数据,并运用经验方程和理想溶液模型进行了关联。结果表明,蒿甲醚在各有机溶剂中的溶解度随着温度的升高而增大,但在不同的溶剂中表现出不同的温度敏感性;实验值与计算值吻合良好。综合考虑,确定了β-蒿甲醚反溶剂结晶过程以乙醇为溶剂,水为反溶剂。本文采用浊度法考察了各种操作条件对亚稳区间的影响,并通过拟合得到亚稳区预测模型。结果表明,实验值与计算值吻合良好,且蒿甲醚亚稳区宽度随不同的操作条件,发生相应的变化。最后,本文采用X-射线衍射技术,结合多晶型实验及Materials Studio 4.3分子模拟软件,测定了β-蒿甲醚的多晶型和晶习。结果表明蒿甲醚多晶型A为单斜晶系,空间群为P21,多晶型B的晶胞结构为三斜晶系,空间群为P-1。采用BFDH模型和AE模型进行晶习预测,得到的理论晶习非常接近实际晶习。
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