【摘 要】
：
背景与目的:胰腺癌是一种早期诊断困难,易转移,对放化疗普遍不敏感的消化道恶性肿瘤,五年生存率不超过5%。重视胰腺癌相关的糖尿病临床表现可能有助于提高早期胰腺癌的诊断,但是胰腺癌相关性糖尿病的发病机制至今尚未完全阐明。胰腺癌细胞对应激微环境的抵抗和适应依赖于多种复杂机制,而胰腺癌自身环境的改变有可能会影响胰腺其他细胞（比如胰岛β细胞）的功能和生长。本研究旨在探讨调控胰腺癌细胞应激微环境的关键性分子,
【基金项目】
：
国家自然科学基金（81672448）；
论文部分内容阅读
背景与目的:胰腺癌是一种早期诊断困难,易转移,对放化疗普遍不敏感的消化道恶性肿瘤,五年生存率不超过5%。重视胰腺癌相关的糖尿病临床表现可能有助于提高早期胰腺癌的诊断,但是胰腺癌相关性糖尿病的发病机制至今尚未完全阐明。胰腺癌细胞对应激微环境的抵抗和适应依赖于多种复杂机制,而胰腺癌自身环境的改变有可能会影响胰腺其他细胞（比如胰岛β细胞）的功能和生长。本研究旨在探讨调控胰腺癌细胞应激微环境的关键性分子,p53通过ROS和Bcl-2信号通路调控TG2抵抗缺糖应激,阐释胰腺癌相关性糖尿病的发生机制,并针对肿瘤早期形成机制采取干预措施。方法和结果:本研究通过cck8实验证实单独干扰TG2或p53能够降低胰腺癌细胞对缺糖应激的抵抗,但同时干扰p53和TG2后胰腺癌细胞对缺糖应激的抵抗仍存在。在缺糖应激中,western验证干扰p53可以抑制TG2的上调。故推测TG2在胰腺癌微环境应激中的抵抗作用取决于p53的功能状态。此外,我们通过western证实Bcl-2的升高是转染shp53+sh TG2胰腺癌细胞抵抗缺糖应激的机制,且流式实验展示细胞内ROS的增加是转染sh Ctrl,shp53,sh TG2胰腺癌细胞抵抗缺糖应激的机制。对于转染shp53+sh TG2胰腺癌细胞株,细胞的自身发生变化,在其发生生长过程中自身微环境可能会影响癌旁组织的功能,比如胰岛β细胞,进而影响胰腺癌患者血糖变化。本课题中我们利用shp53+sh TG2胰腺癌细胞株的培养上清体外作用于胰腺β细胞,在72h,96h的培养后,通过cck8实验证实min6细胞的存活率下降30%。为探讨胰腺β细胞被影响的具体信号通路,我们通过基因芯片技术检测shp53+sh TG2胰腺癌细胞株处理后的β细胞基因的改变。在体内实验中,我们构建了luciferase标记的胰腺癌原位裸鼠动物模型,进行裸鼠的糖耐量实验（IPGTT）以及胰岛素的敏感性试验（ITT）。体内实验结果证实shp53+sh TG2组裸鼠在4w开始出现糖耐量受损,sh TG2在6w开始出现糖耐量受损,shp53和sh Ctrl组无明显差异。结论:p53调控TG2通过ROS和Bcl-2信号通路抵抗胰腺癌缺糖应激,p53和TG2引起的胰腺癌自身变化对于胰岛β细胞生长功能产生影响。
其他文献
胆囊癌细胞耐药,具有干细胞特性的胆囊癌侧群（side population,SP）细胞耐药性更强,是影响化疗疗效的主要原因之一。我们前期研究发现升高胆囊癌细胞内活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平能下调耐药相关蛋白、提高细胞对顺铂（CDDP）的敏感性,但ROS水平的升高如何促进耐药相关蛋白下调尚不清楚。研究提示,髓细胞白血病-1（myeloid cell leuke
肺癌是世界范围内发生率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤,其中肺腺癌和肺鳞癌是肺癌的两大主要组织病理类型。肺癌的病因及发病机制复杂,至今尚未完全阐明。尽管人肺鳞癌的基因组改变已经被揭示,我们对能够起始鳞癌的分子和信号通路还知之甚少,加之目前能够模拟人类肺鳞癌分子改变的小鼠模型稀缺,严重阻碍了对肺鳞癌发病机制的理解和药物开发。本研究通过建立新的肺鳞癌和肺腺癌遗传修饰小鼠模型,探讨了转化生长因子-β（tra
MLL白血病是一类由11q23染色体易位导致的急性白血病。此类型的白血病预后极差,目前还没有有效的治疗手段。应用蛋白酶体抑制剂的治疗方案是针对这类白血病的首个经临床验证有效的靶向治疗策略。我们课题组在前期工作中发现蛋白酶体抑制剂能特异地杀死表现为pro-B ALL的MLL白血病细胞。已有研究报道,蛋白酶体抑制剂能够杀伤处于B细胞分化末期的浆细胞,而不能杀伤处于分化早期的B细胞。目前蛋白酶体抑制剂特
目的:本研究旨在评估原发性肠道淋巴瘤（primary intestinal lymphoma,PIL）的临床特点、病理类型、治疗方法以及影响预后的相关因素。同时针对PIL病理类型中最常见的原发肠道弥漫大B细胞淋巴瘤（primary intestinal diffuse large B cell lymphoma,PI-DLBCL）,分析国际预后指数（international prognostic
背景:随着结直肠癌发病率和死亡率的逐步上升,其早期诊断也愈发得到重视,现有的诊断技术需要不断的改进。第一部分内镜磁性成像技术对患者结肠镜检查体验的影响目的:评估低经验医师在结肠镜检查中应用内镜磁性成像技术对患者肠镜体验的影响;同时构建简易结肠镜作用检测装置,设计探索性研究,尝试以客观量化的方式观察应用内镜磁性成像技术后内镜对肠道作用情况,从而探讨内镜磁性成像技术改善肠镜体验的机制及其可能的降低并发
【目的】通过大样本前瞻性研究分析PRDM14表达和肺癌发生相关性,明确其临床意义,指导肺癌个体化的治疗。的【方法】收集300例病理分期为T1-T2期的非小细胞肺癌组织标本,结合临床病理资料,通过实时定量PCR和焦磷酸测序方法分别检测PRDM14的表达情况,根据其术后的随访资料分析PRDM14的表达对于非小细胞肺癌预后的临床意义。在细胞水平研究PRDM14基因的功能和其参与调控分子机制。并在制备的非
【研究背景】急性髓性白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是以造血干/祖细胞克隆性扩增引起的血液系统恶性肿瘤,好发于中老年人,具有发病急,复发率高,存活率低的特点。白血病起始细胞（Leukemia initiating cells,LICs）是AML复发的主要原因,具有自我更新能力和分化能力,对化疗药物耐受。特异性靶向LICs被认为是治疗AML最有前景的策略。前期研究提示免
第一部分 乙酰辅酶A合成酶2在结直肠癌中的表达及其意义目的 探讨乙酰辅酶A合成酶2（acyl-CoA synthetase short-chain family member 2,ACSS2）在结直肠癌中的表达及其意义。方法 在组织芯片上,采用免疫组织化学方法检测74例结直肠癌组织及40例正常结直肠上皮组织标本中ACSS2的表达,结合结直肠癌病人的临床病理特点进行分析。同时应用RNA干扰技术在肠癌
【目的】通过分析小样本高通量胃癌基因表达谱芯片并且结合扩大样本量的临床组织标本及组织芯片验证的方法,寻找胃癌肿瘤中特异性高表达相关基因;评估候选基因DDX18基因在评估胃癌恶性程度及预后判断的临床价值;并通过体内、外实验研究DDX18基因对于胃癌恶性生物学行为的影响,并探讨其作用机制,为开发胃癌治疗的可能新靶点提供实验、理论依据及新思路。【方法】（1）收集2005年12月至2011年12月间于仁济
儿童白血病是一种最常见的儿童恶性肿瘤,严重危害儿童的健康和生命,但是至今仍无有效的预防措施,因此清楚了解该疾病的起源和发生机制具有重要意义。科学家研究发现,半数以上儿童白血病的起始突变是出生前起源,但是,在胚胎发育过程中,白血病起始突变形成的具体时间、地点以及机制尚不清楚。为了解决这个问题,我们对胚胎发育过程中造血干细胞的生物学特性及其基因组稳定性进行了研究。首先,我们对胚胎发育不同时期肝脏造血细