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目的流感作为一种病毒性急性呼吸道传染疾病,严重威胁着全球范围内人类的健康,给国家和社会带来了沉重的经济负担。近年来,高致病性禽流感在全球范围内人群中的不断爆发,使流感成为全球关注的首要公共卫生问题之一。流感病毒神经氨酸酶是存在于A型和B型流感病毒表面的一种包膜糖蛋白突起,在流感病毒的复制和感染周期中起着重要作用,其活性位点氨基酸残基的高度保守性使之成为抗流感病毒药物研究极具吸引力的分子靶标,是目前流感药物研究开发的热点之一。本研究从已有神经氨酸酶抑制剂的构效关系出发,设计并合成了一系列酰基硫脲衍生物,寻找具有较高抗病毒活性的先导化合物。方法苯甲酸衍生物是类具良好流感病毒神经氨酸酶抑制活性的化合物,由于药代动力学等问题限制了这类化合物的体内活性。为寻找具有适当的药代动力学性质、新型结构骨架、活性较强的高选择性流感NA抑制剂,利用基于片断的药物设计和骨架迁越方法,以取代苯甲酸为先导物,设计并合成了两个系列的酰基硫脲衍生物。以扎那米韦为参照配体,运用分子对接程序对所有目标化合物进行活性虚拟筛选。结果设计并合成了5个N′-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N-(取代苯甲酰基)硫脲衍生物和7个N′-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N-[(2E)-(3-取代苯基)-2-丙烯酰基]硫脲衍生物,其中10个未见文献报道。所有新化合物的结构均经1H-NMR、MS和元素分析确证。虚拟筛选结果表明,除化合物YK5和YH3外,其余10个化合物在理论上均与流感病毒神经氨酸酶有较好的结合能力。其中YK4、YH4、YH5和YH6的估计抑制常数Ki与扎那米韦的接近或相当。对目标化合物与流感病毒NA作用模式的研究发现,目标化合物结构中的酰基及硫羰基与嘧啶环之间的氨基均与活性位点的氨基酸残基形成氢键;取代的嘧啶环处于活性腔内,与活性位点形成疏水作用。初步讨论目标化合物的构效关系发现,化合物结构对活性有影响,以空间效应为主。目标化合物苯环对位若连有较大体积的取代基,化合物对酶的抑制活性降低;间位引入疏水性给电子取代基,活性明显增强。结论N′-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N-取代酰基硫脲衍生物与流感病毒神经氨酸酶有较好的结合能力,具有潜在的神经氨酸酶抑制活性。