妥瑞氏症(Tourette Disorder,TD),也称抽动秽语综合征,是一种早发的神经发育性疾病,主要特征是持续表现出运动抽动及发声抽动。TD在人群中的患病率约为0.3%-0.9%,患者具有很强的性别差异(患者男女比例约为2-4:1)。不及时治疗可能会导致TD患者形成不良性格特征,给患者家庭和社会带来沉重的负担。家系和双胞胎的研究结果表明遗传因素在TD致病机制中具有重要的作用。此外,本实验室以及其他研究者的前期工作初步证明稀有变异和/或新发序列变异具有TD致病风险,但尚未对TD的遗传架构进行深入的探究。本研究通过分析802个TD三人家庭的全外显子组测序数据(Whole-exome sequencing,WES),对于TD致病机制中遗传因素的贡献进行了探究。与正常对照相比,新发有害变异显著地富集于TD单发家系(三人家庭中仅有孩子患有TD,其父母均没有抽动相关病史)的患者中。同时,TD单发家系中的女性患者携带更多的新发有害变异,这表明在TD致病机制中可能存在女性保护效应(Female protective effect)。本研究利用WES数据首次证明在TD患者中新发拷贝数变异(Copy number variant,CNV)显著富集。该结果在其他399个TD三人家庭的芯片数据中得到了进一步的验证。这些结果表明TD的遗传架构与其他早发性精神发育性疾病,如孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder,ASD)类似。研究结果表明,在TD单发家系中,约有9.7%的TD患者至少携带了一个具有TD致病风险的新发序列变异,约有1.5%的TD患者至少携带了一个具有TD致病风险的新发拷贝数变异。因此,单发家系中约有10%的TD患者携带有至少一个具有TD致病风险新发变异。利用新发序列变异的结果,本研究预估有483个基因参与了 TD的致病机制,并鉴定得到了一个高可信度的TD致病基因CELSR3(Cadherin EGF LAG Seven-Pass G-Type Receptor 3),两个可能的 TD 致病基因 OPA1(OPA1,Mitochondrial Dynamin Like GTPase)和FBN2(Fibrillin 2)。此外,研究结果显示细胞极性相关的基因通常携带有比预期更多的新发有害变异,这表明细胞极性相关通路可能参与了 TD的致病机制。与其他精神类疾病研究中检测到的新发变异进行比较,结果显示TD患者和强迫症(Obsessive-compulsive Disorder,OCD)患者所携带的新发序列变异倾向于影响相似的基因,而TD患者和ASD患者中检测到的新发拷贝数变异也存在显著交集,这表明这些常见精神类疾病的致病机制可能共享相同的遗传因素。综上所述,本研究的结果,证明了新发序列变异和新发拷贝数变异都贡献了 TD的患病风险,并为细胞极性参与TD的致病机制这一假说提供了证据支持。这些研究结果不仅对后续的样本收集和遗传学研究具有指导意义,还为深入探究TD的遗传机制提供了理论依据。