【摘 要】
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免疫治疗为肿瘤治疗开辟了一种新策略,给一些晚期肿瘤患者带来了新的希望。然而,由于实体肿瘤的高间质压力和高度异质性,使治疗药物的递送往往只局限于肿瘤表层,也无法改变肿瘤免疫抑制的微环境。乳腺癌（BC）因其免疫原性低和容易复发和转移等特点,为临床治疗带来许多困扰。如何使药物深入到肿瘤中心,改善肿瘤微环境（TME）并预防肿瘤的复发与转移成为挑战。凋亡小体（ABs）在体内能被单核/巨噬细胞摄取,并随着循环
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免疫治疗为肿瘤治疗开辟了一种新策略,给一些晚期肿瘤患者带来了新的希望。然而,由于实体肿瘤的高间质压力和高度异质性,使治疗药物的递送往往只局限于肿瘤表层,也无法改变肿瘤免疫抑制的微环境。乳腺癌（BC）因其免疫原性低和容易复发和转移等特点,为临床治疗带来许多困扰。如何使药物深入到肿瘤中心,改善肿瘤微环境（TME）并预防肿瘤的复发与转移成为挑战。凋亡小体（ABs）在体内能被单核/巨噬细胞摄取,并随着循环单核细胞的归巢行为靶向聚集到肿瘤,并浸润肿瘤的中心部位。有效地激活巨噬细胞介导的免疫在肿瘤免疫治疗中是极具前途的策略,其中,将肿瘤中占比丰富的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）由促肿瘤的M2表型转变为抗肿瘤M1表型有望重塑TME。光热疗法（PTT）通过消融癌细胞释放肿瘤相关抗原可以发挥“原位肿瘤疫苗”的作用,辅助抗肿瘤免疫,弥补单一免疫疗法的不足。新吲哚菁绿（IR-820）作为一种光吸收剂兼具荧光成像功能,可以有效示踪药物载体在体内的分布,达到精准递送药物的目的。本文设计了一种功能化载药凋亡小体,通过荧光成像技术研究其对肿瘤的靶向作用和浸润深度,以实现精准递送药物的目的。基于功能化载药凋亡小体的递送系统可以协同光热-免疫治疗,我们以三阴乳腺癌癌为肿瘤模型,研究这种联合治疗策略能否重塑肿瘤微环境并诱导免疫记忆效应。主要内容分为两部分。第一部分构建了功能化载药凋亡小体,并进行了体外应用评价、体内肿瘤靶向和光热效应评价。我们用凋亡小体负载雷西莫特（R848）纳米粒再经IR-820修饰,制成功能化载药凋亡小体（R848 NP/AB-IR）。R848 NP/AB-IR具有“导弹”特性,并兼具“导航”功能,可用于精准的肿瘤递送和光热-免疫联合治疗。凋亡小体作为弹药库和导弹驱动引擎,而IR-820则作为荧光成像导航和光热控制系统。R848是一种Toll样受体（TLR）7/8激动剂,在被制成R848 NP/AB后显著提升了巨噬细胞对其的摄取能力。R848NP/AB在体外可以激活树突状细胞（DCs）,极化M2型巨噬细胞为M1,并且可以协同aCD47抗体增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。R848 NP/AB-IR在体内通过单核/巨噬细胞“搭便车”的方式将弹药靶向递送到肿瘤并实现深度穿透,这个过程可以通过荧光成像技术跟踪引导。功能化凋亡小体和纳米载体的结合为免疫调节剂的肿瘤靶向递送开辟了新的途径,并可以配合近红外激光使肿瘤在1分钟内升到并维持在45℃左右,为光热-免疫联合治疗提供了可行性。第二部分建立了多种4T1荷瘤小鼠模型,研究了基于功能化载药凋亡小体的治疗体系联合光热-免疫疗法抗击肿瘤的效果。预防肿瘤的转移和复发,在癌症治疗中尤为重要。我们在原发肿瘤治疗结束后切除所有肿瘤,建立了肿瘤复发和肺转移模型,以评价我们的治疗体系是否诱导了机体的抗肿瘤免疫记忆效应。研究结果表明,R848NP/AB-IR联合光热治疗可以将“冷瘤”重新编程为免疫原性状态,表现为TME中免疫抑制性细胞（MDSCs和Tregs）比例的下降、抗原呈递细胞（DCs和M1型巨噬细胞）比例和活性的升高。同时,免疫抑制细胞因子TGF-β的水平显著降低,而促炎性细胞因子如TNF-α、IFN-γ和IL-2的分泌显著增加,这种免疫促进的微环境有助于各种免疫细胞协同工作。此外,局部释放的aCD47抗体阻止了与癌细胞相关的“不要吃我”信号,允许巨噬细胞清除癌细胞。巨噬细胞吞噬活性的增强和DCs的激活可以促进有效的抗原呈递,启动了T细胞介导的对癌细胞的破坏,并诱导全身抗肿瘤免疫反应和免疫记忆效应,抑制肿瘤局部复发和全身转移。综上所述,本文开发了一种经IR-820修饰并负载R848纳米粒的凋亡小体,这种功能化凋亡小体不仅能在影像引导下精准靶向肿瘤,浸润肿瘤深部,而且能在近红外激光照射下产生光热效应。将功能化载药凋亡小体联合光热治疗并配合aCD47抗体使用,该策略能重塑TME,激活巨噬细胞介导的免疫,诱导强大而持久的抗肿瘤免疫反应,预防肿瘤的复发与转移。
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