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研究背景Liddle综合征是一种常染色体显性遗传的单基因高血压病,传统诊断依赖典型的临床表现,包括早发的高血压、低血钾伴或不伴代谢性碱中毒、肾素-血管紧张素-醛固酮系统水平被抑制,对上皮钠离子通道阻断剂治疗敏感。传统认为Liddle综合征罕见,在不明原因高血压患者中发病率约为1.0%,常被误诊误治,血压长期得不到有效控制,常早年出现严重高血压靶器官损害,甚至猝死。研究目的1.对临床疑似Liddle综合征患者及其家系成员进行致病基因筛查,明确诊断并进行靶向治疗;2.对已报道Liddle综合征文献进行系统综述,进行基因型表型分析。研究方法研究对象为一例有早发高血压家族史的家系,包括先证者1人及8个家属参加本研究。采集研究对象的临床资料,包括高血压相关病史,测量血压,测血钾、血浆肾素浓度、血浆醛固酮浓度。应用二代测序对先证者的常见致病基因SCNN1B、SCNN1G基因进行测序,发现突变后再对其家系成员展开突变位点筛查。对于携带突变的高血压患者予适当限盐及钠离子通道抑制剂治疗,1月后随访,监测血压,必要时监测血钾水平。并通过Scopus、中国知网入选数字1994年(首例基因确诊Liddle综合征)至2019年4月间发表文献中报道经基因确诊的Liddle综合征进行系统性分析。研究结果在本研究家系中先证者(Ⅲ-4)及1兄(Ⅲ-3)均有早发高血压,血钾正常,2人均有血浆肾素浓度及血浆醛固酮水平减低。基因检测显示,先证者及家系成员共 9 人中,3 人(Ⅲ-4,Ⅲ-3,Ⅱ-3)携带SCNN1 基因突变 c.1756delC(p.R586Vfs*13),该突变为首次报道的新突变。对携带突变的高血压患者予限盐及阿米洛利治疗1月后随访显示,血压水平控制可。通过文献检索及筛选最终纳入52篇文献报道基因确诊的Liddle综合征,共计98个家系或散发病例,共涉及309例患者。已发现至少可引起Liddle综合征的位于SCNN1B变异26种,SCNW1G变异7种,SCNN1A变异1种。携带突变者的表型存在变异,常见的表现的发生率为高血压91.5%,低血钾66.7%,低肾素或低醛固酮血症60.7%。基因诊断与临床诊断比列为248:61。结论1.对一例早发高血压家族史的家系成员SCNN1B、SCNN1G第13号外显子测序,测得SCNN1G基因移码突变c.1756delC(p.R586Vfs*13)。该突变为新报道突变,造成自598位包括PY基序在内的52个氨基酸丢失。对携带突变的高血压患者限盐及口服阿米洛利治疗,血压控制正常。2.Liddle综合征表现存在变异,早诊早治不能依赖典型表现,基因检测是Liddle综合征诊断的金标准。3.ENaC致病突变分为影响PY基序和不影响PY基序两种,外显率及表现型均存在变异,影响外显率和表现型的因素有待进一步研究。