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目的:矽肺病与患者在职业活动中长期吸入二氧化硅颗粒有关,颗粒在肺内蓄积,引起肺泡上皮细胞损伤、炎症细胞趋化聚集和炎症因子释放,进而诱导成纤维细胞增殖和胶原分泌,导致肺部慢性炎症、弥漫性肺纤维化和肺功能不全。目前,矽肺病仍是全球严重的公共卫生问题。既往研究表明,阻断肺部慢性炎症到肺纤维化的发展,对于延缓矽肺病进展至关重要,但目前尚无药物可阻断这一进程,因此深入研究该疾病发生发展的重要通路和基因靶点,对治疗矽肺病具有深远意义。材料和方法:收集矽肺病患者和正常健康对照的肺组织标本,进行转录组学分析。使用C57BL/6J小鼠,通过气管内单次滴注二氧化硅悬液制备矽肺病小鼠模型,对照组小鼠气管内滴注等量磷酸盐缓冲液（Phosphate-buffered saline,PBS）。滴注二氧化硅3、6和9周后,检测小鼠肺功能和右心功能,评估小鼠肺组织炎症和纤维化。取疾病进展不同阶段小鼠的肺组织样本进行转录组测序,结合患者转录组,对数据进行联合分析。根据联合分析的结果,进一步使用矽肺小鼠肺组织进行代谢组学分析,以挖掘关键的靶点或通路。通过实时定量多聚酶链反应（Quantitative real-time PCR,qPCR）、蛋白免疫印迹（Western blotting）以及免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）的方法对组学结果进行验证。开展“老药新用”策略,选择靶向关键靶点的临床药物,在矽肺病小鼠模型中观察药物的疗效。使用C57BL/6J小鼠制备矽肺病模型,建模3周后给与治疗药物,治疗3周后,检测小鼠肺功能和右心功能,评估小鼠肺组织炎症和纤维化。结果:转录组学结果显示,与正常健康对照组相比,矽肺患者转录水平变化明显,差异基因显著富集在“免疫”、“蛋白质消化和吸收”、“代谢”和“信号转导”途径。与正常小鼠相比,暴露于二氧化硅的小鼠出现明显的肺功能异常、肺部炎性反应和纤维化病变。炎性反应在小鼠建模3周后十分明显,6周后最严重,9周后仍然存在。肺组织纤维化在二氧化硅暴露3周时已经出现,于6周时升至最高并持续至第9周。对不同时间点小鼠的肺组织样本进行转录组学分析,根据差异基因在不同时间点变化趋势的不同,将其分类为5种不同的表达模式,其中在整个疾病过程中持续变化的基因主要富集在代谢相关通路。对正常小鼠和矽肺病小鼠进行非靶代谢组学分析,结果提示花生四烯酸（Arachidonic acid,AA）代谢通路显著激活。再通过靶向代谢组学定量代谢物,分子实验检测其合成酶表达水平,结果显示,AA途径代谢物前列腺素 D2（Prostaglandin D2,PGD2）和血栓素 A2（Thromboxane A2,TXA2）,及其合成酶的信使核糖核酸（Messenger RNA,mRNA）和蛋白水平在矽肺患者和小鼠模型肺组织中显著上调。进一步在矽肺病小鼠模型中使用PGD2和TXA2受体的临床拮抗剂雷马曲班进行治疗实验,并对治疗效果进行评估。结果显示,与对照组相比,雷马曲班可显著减轻二氧化硅诱导的心肺功能障碍、肺部炎性反应和纤维化病变。雷马曲班显著抑制了二氧化硅诱导的矽肺小鼠肺组织中的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3,NLRP3）炎性小体的活化。结论:我们的研究结果揭示了 AA代谢重编程,特别是PGD2和TXA2在矽肺病进展中的重要性。通过阻断这两种前列腺素的受体,雷马曲班可作为一种新的抑制矽肺病进展的潜在治疗药物。