目的研究利拉鲁肽对链脲佐菌素(STZ)脑室内注射诱导的散发性AD模型小鼠学习记忆减退的影响及机制。方法24只小鼠随机分为对照组(CON)、模型组(STZ)和治疗组(LIR),后两组小鼠脑室内注射STZ建立散发性AD模型,之后治疗组小鼠采用利拉鲁肽皮下注射给药30天。Morris水迷宫实验检测小鼠学习记忆能力,免疫印迹和免疫组织化学实验检测小鼠脑组织Tau和神经丝(NFs)蛋白的磷酸化及糖基化、JNK和ERK蛋白的磷酸化、脑组织Aβ42蛋白的沉积,微管结合实验检测Tau与微管的组装功能,荧光染料Fluoro-Jade B(FJB)检测小鼠脑内神经退行性变。结果与对照组相比,模型组小鼠平均逃避潜伏期和路径长度明显增加、在目标象限游泳时间和穿越隐匿平台次数明显减少,脑内Tau和NFs蛋白过度磷酸化、Tau与微管蛋白结合能力减弱,神经细胞骨架蛋白糖基化减少,JNK磷酸化增加、ERK1磷酸化降低,模型组小鼠脑组织Ap蛋白沉积增多,FJB标记的退化神经元增多；利拉鲁肽干预的治疗组与模型组比较,治疗组平均逃避潜伏期和路径长度减少、在目标象限游泳时间和穿越隐匿平台次数增加,小鼠学习记忆改善,Tau和NFs蛋白磷酸化降低、Tau与微管蛋白结合能力增强,神经细胞骨架蛋白糖基化增加,JNK磷酸化降低、ERK1磷酸化增加,利拉鲁肽治疗组相比模型组脑组织Aβ蛋白沉积减少,FJB标记的阳性神经元减少。结论利拉鲁肽对STZ脑室内注射诱导的散发性AD模型小鼠的学习记忆减退具有保护作用,其机制可能通过改善MAPK信号通路中的JNK和ERK的磷酸化、提高神经细胞骨架蛋白的糖基化,减少Tau和NFs蛋白过度磷酸化以及Ap蛋白在脑组织的沉积,减少神经退行性变。