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肿瘤的药物治疗经历了三个时期分别是化学疗法、靶向疗法和免疫治疗。其中化疗和靶向疗法都是直接作用于癌细胞本身,在临床上能显著延长肿瘤病人的无进展生存期(PFS);而免疫疗法则主要通过作用于肿瘤相关免疫细胞间接杀伤肿瘤,在临床研究中不仅能够延长肿瘤病人的PFS而且还提高了生存期(OS)。免疫检查点抑制剂CTLA-4和PD-1/PD-L1等单抗药物的成功上市,标志着免疫疗法将成为肿瘤的重要治疗方式之一。信号传导和转录活化因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)是一类细胞因子和生长因子介导的信号转导和转录因子,在正常细胞内调控生长、增殖、分化以及凋亡等一系列生理功能。而在肿瘤中目前的研究发现通过抑制STAT3不仅可以直接作用于肿瘤细胞来抑制肿瘤的生长和转移,还可以调节肿瘤相关免疫细胞发挥肿瘤免疫治疗的作用。目前临床研究中STAT3大分子抑制剂AZD9150在淋巴瘤和肺癌中取得持续的响应,2017年至今AZD9150和PD-L1单抗联合应用开展了7项抗肿瘤的临床2期研究;另一个STAT3单域单抗SBT-100在2016和2017年分别获得了FDA授权的胰腺癌和肉瘤孤儿药地位资格。而进入临床的特异性小分子STAT3抑制剂只有C188-9和BP-1-102,但是它们对STAT3抑制活性还停留在微摩尔级别,与大分子STAT3抑制剂相比还有很大的提升空间,因此设计合成高效特异性的小分子STAT3抑制剂成为本论文研究的重点。本论文采用了基于结构的药物设计(Structure-Based Drug Design,SBDD)以及分子对接(Docking)技术从STAT3小分子抑制剂Stattic的母核出发设计并合成了一类新型的2-氨基-3-氰基噻吩衍生物通过靶向STAT3来抑制肿瘤。通过化学结构修饰我们合成了烷基化、酰基化和脲基化三大类2-氨基-3-氰基噻吩衍生物,构效关系表明其对STAT3抑制活性强弱为脲类取代>酰基化取代>烷基化取代。以目前市场上活性最好的STAT3抑制剂BP-1-102(K_D=1.79?M)为阳性对照,发现了三个先导化合物活性比BP-1-102好10倍左右,分别是5o(K_D=0.19?M)、5n(K_D=0.13?M)和8g(K_D=0.24?M)。STAT3抑制剂5p和7r不仅在体外有着显著的抗肿瘤效果,而且分别在胰腺癌和骨肉瘤的体内试验中取得了同样的抗肿瘤生长和转移的效果。未来继续研发,为将我们设计的新型2-氨基-3-氰基噻吩衍生物开发成通过靶向STAT3用来治疗肿瘤的临床候选药物奠定坚实基础。