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盐酸多奈哌齐（Donepezil hydrochloride,DPZ）,是第二代高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂,主要用于治疗轻度和中度阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,具有药理活性强、选择性高、不良反应少、耐受性好等特点。DPZ已上市剂型有片剂与胶囊,DPZ口服制剂有许多胃肠道副作用,而且,由于其亲水性强,不易透过血脑屏障,因此进入脑组织药量少,疗效受到影响。鼻腔给药的优点是吸收起效快,生物利用度高,具有脑靶向性,因此,本文拟以DPZ为模型药物,研制了该药物的鼻用温敏原位凝胶剂,以期达到吸收起效快、生物利用度高、使用方便、脑靶向给药等目的。本文从制剂处方前研究、体外透皮实验研究、鼻用温敏原位凝胶剂的处方筛选以及制备工艺的研究、体外质量评价、体内药动学及生物利用度研究、脑靶向性研究以及鼻黏膜纤毛毒性等方面对DPZ鼻用温敏原位凝胶剂进行系统而深入的研究。第一章DPZ温敏原位凝胶剂的处方前研究中,首先建立了专属性强、准确度好、精密度与灵敏度高的HPLC药物含量测定方法,完成油水分配系数、溶液的化学稳定性和β-CD水溶性衍生物对其溶解度的影响三个方面的研究。测定结果发现当缓冲液pH≤4.0时,DPZ的P值远远小于1,当缓冲液pH>4.0时,随着缓冲液pH的增大,P值逐渐增大。DPZ专属性实验表明,DPZ在中性条件下稳定,在酸性、强氧化条件下稳定性较差,在强碱性条件下稳定性最差;DPZ溶液化学稳定性研究结果表明,当pH值为7时,DPZ溶液化学稳定性最好,当pH值<7时,DPZ溶液的化学稳定性降低,当pH值>7时,DPZ溶液的化学稳定性显著降低。此外,HP-β-CD对DPZ的增溶作用最大,DM-β-CD对其溶解度影响不大,而SBE-β-CD使其溶解度有一定程度降低。最后,溶液离子强度对DPZ溶液的化学稳定性无影响。第二章中DPZ的体外透皮实验研究中,通过离体羊鼻黏膜考察并比较了DM-β-CD、SBE-β-CD、HP-β-CD三种吸收促渗剂对DPZ的促渗作用,以及促渗剂浓度对促渗作用效果的影响。结果显示三种β-CD衍生物对DPZ透皮均有促渗作用,其中HP-β-CD的促渗效果最好,当浓度为3.5%时,其促渗效果最佳。故选择3.5%HP-β-CD作为DPZ鼻用温敏原位凝胶剂处方的吸收促渗剂。第三章对DPZ鼻用温敏原位凝胶剂进行处方筛选及制备工艺的研究。采用星点设计-响应面法设计二因素五水平实验,以泊洛沙姆407（F127）和泊洛沙姆188（F68）为考察因素,以胶凝温度和胶凝时间为筛选指标,筛选出空白处方最佳处方条件为19.64%F127,8.2%F68。然后,根据第一章对DPZ油水分配系数及溶液化学稳定性的考察结果,初步将DPZ温敏原位凝胶剂的pH值定为7.0,根据第二章DPZ体外透皮实验研究的实验结果可知,选择3.5%HP-β-CD作为DPZ温敏原位凝胶剂的吸收促渗剂,其次,确定了该制剂的最优处方及制备工艺,DPZ鼻用温敏原位凝胶剂的处方组成为:5%DPZ,3.5%HP-β-CD为吸收促渗剂,0.05%尼泊金乙酯为防腐剂,19.64%F127,8.2%F68,溶剂为水。第四章对DPZ温敏原位凝胶剂进行体外质量评价。制备了3批次DPZ温敏原位凝胶剂样品,考察了DPZ温敏原位凝胶剂的外观、pH、胶凝温度、胶凝时间、溶蚀率及体外释药速度。DPZ温敏原位凝胶剂在45min的体外溶蚀率为88.40%,药物释放率为89.28%,温敏原位凝胶溶蚀量较多,药物释放较完全,且二者间的线性关系明显（r=0.991）。在DPZ体外释放度实验中,DPZ溶液释药速度很快,在2 h内累积释药高达85.0%,而该药物鼻用温敏凝胶释药速度稍缓,在相同时间累积释药不到50.0%,8 h累积释药仅70.0%,表明该DPZ鼻用温敏凝胶具有良好的缓释效果。DPZ鼻用温敏原位凝胶剂质量研究结果可见,3批次样品其外观透明澄清,pH值均在7.0左右,DPZ以及尼泊金乙酯的含量均在标示量的95%105%范围内。第五章对DPZ温敏原位凝胶剂的药动学进行考察。首先建立了大鼠血浆中DPZ浓度的HPLC-荧光检测方法;然后,以灌胃给药为参比,测定大鼠DPZ鼻用温敏原位凝胶剂鼻腔给药的血浆药物浓度,采用3P97药动学程序计算药物的主要药动学参数Tmax、Cmax、AUC以及相对生物利用度（Fr）等。结果发现,DPZ鼻用温敏原位凝胶剂的Tmax、Cmax及AUC0-∞分别为0.17 h、4113.41ng·mL-1、3010.10ng·h·mL-1,而灌胃给药的Tmax、Cmax及AUC0-∞分别为0.92 h、269.35ng·mL-1、780.66ng·h·mL-1,二者之间有显著性差异（P<0.05）。DPZ鼻用温敏原位凝胶剂的Fr高达385.58%。表明,DPZ经鼻腔给药后,其吸收明显加快,生物利用度显著提高。第六章对DPZ温敏原位凝胶剂的脑靶向性进行了研究。首先建立了测定大鼠脑组织中DPZ浓度的HPLC-荧光检测方法;然后,以灌胃给药为参比,测定大鼠DPZ鼻用温敏原位凝胶剂鼻腔给药的脑组织中嗅球（OB）、嗅束（OT）大脑（CL）、小脑（CR）的药物浓度。结果发现DPZ鼻用温敏凝胶剂的Tmax为0.23h,Cmax为11218.34ng·g-1,AUC0-∞为8832.22ng·h·g-1,而灌胃给药的Tmax、Cmax和AUC0-∞分别为1.5 h、757.85ng·g-1和1581.32ng·h·g-1。二者之间有显著性差异（P<0.05）。求得DPZ鼻用温敏原位凝胶剂脑靶向指数为1.51,表明其具有明显脑靶向性。第七章对DPZ温敏原位凝胶剂鼻黏膜纤毛毒性的研究中,采用蟾蜍上颚黏膜模型离体法和在体法评价其纤毛毒性。分别考察了DPZ溶液、空白处方以及完整处方对鼻黏膜的纤毛毒性。结果表明,DPZ溶液、完整处方以及空白处方对鼻黏膜纤毛均有一定的毒性,但这种毒性是可逆的。其中,DPZ溶液对黏膜纤毛的影响较大,完整处方次之,空白处方对纤毛毒性最小。