【摘 要】
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内吗啡肽(endomorphins,EMs,Tyr-Pro-Trp/Phe-Phe-NH2)是μ阿片受体(mu-opioid receptor,MOR)的内源性激动剂,对MOR具有极高的亲和力和选择性,并具有广泛的生理、药理效应特
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内吗啡肽(endomorphins,EMs,Tyr-Pro-Trp/Phe-Phe-NH2)是μ阿片受体(mu-opioid receptor,MOR)的内源性激动剂,对MOR具有极高的亲和力和选择性,并具有广泛的生理、药理效应特别是强效的镇痛作用,其作用强度与吗啡相当.由于MOR介导了吗啡的大多数药理作用,因而EMs就成为人们寻找新的镇痛药物的重要模型分子.该文通过合理设计,拟对EMs的2-/4-位氨基酸进行合理替换,并采用多肽液相合成法,合成EMs及其八个类似物;并拟通过离体器官生物检定、痛觉调节实验、大鼠整体平均动脉压试验、离体血管环张力试验等,研究EMs及其类似物的生物学活性,旨在探讨EMs及其类似物的构效关系,并评价其生物活性,以期发现具有独特优势的镇痛多肽药物.通过采用DCC-HOSu/DCC-HOBt为复合缩合剂,并以片段缩合法或逐步增长肽链法为合成策略,采用多肽液相合成法成功合成了EMs及其八个类似物,并通过研究发现,片段缩合法为EMs类似物的最优合成路线.通过对EMs及其类似物的离体(in vitro)及在体(in vivo)实验发现:内吗啡肽的C-末端的酰胺结构单元对其与受体的亲和性及激动活性至关重要;L-Pro<2>在诱导EMs分子中其他氨基酸残基采取恰当的空间定向,并使多肽分子采取特定的空间构象以适宜于与受体结合方面,起一重要的立体化学隔离子作用,其构型的改变会使受体GPI/MVD激动活性及受体亲和力显著下降.[AlaNHCH(CH<,3>)Ph<,4>]EM-2、[GlyNHCH(CH<,3>)Ph<,4>]EM-2以在GPI/MVD中弱的μ/δ受体激动活性而产生强效的镇痛效应,但能被纳洛酮(naloxone,Nx)(2mg.kg<-1>)所拮抗,表明其镇痛作用仍是通过激活阿片受体而介导的;并且静脉给药(iv.)对麻醉大鼠平均动脉压无明显影响,表明其具有母体类似强度的镇痛活性但却不具有母体外周降血压不良活性,因此,其镇痛专一性相对较高,可能为具有一定优势的多肽镇痛潜药.此外,我们的工作还表明:EMs类似物的镇痛效应与GPI/MVD实验中μ/δ受体激动活性并不完全相关.
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