研究背景及目的血友病A是一种较少见的遗传性FⅧ缺乏的出血性疾病。患者以自发性关节肌肉为主要特征,长期反复出血导致关节畸形、肌肉萎缩及终生残疾等相关并发症,影响患者的生存期及生活质量,给患者肉体和精神上带来极大的痛苦。血友病A目前尚没有根治方法,其临床治疗主要依靠凝血因子终身持续的替代治疗,主要目的是减少出血发生,阻止关节肌肉损伤及功能受损的积累,从而保持健康生活质量。替代治疗有按需治疗和预防治疗两种方式。近20年大量研究已证实预防治疗在减少出血、降低关节损伤风险和保持几乎正常的生活质量方面显著优于按需治疗。但国际上尚未就预防治疗的剂量方案等问题取得一致意见,因为欧美发达国家推荐的标准剂量(25～40u／kg／次,每周3次)存在巨大费用及频繁注射问题,近年一些发展中国家学者开始探讨中低剂量预防治疗方案。因为我国经济水平的限制和血友病医疗体系的缺乏,尤其是血友病儿童的诊治及预后情况不容乐观,表现在血友病性关节损害发生率高达68%(≤13岁)至92%(17-18岁),而且绝大多数不能正常学习,生活质量差,生存期短,提示改善我国血友病诊治状况的重点首先是在儿童患者。基于目前我国有限的经济条件和血友病儿童的紧迫状况,探讨符合国情的低剂量预防治疗,是从根本上改变我国血友病患者高残疾率和生活质量现状的迫切需求。而且国外文献显示,因为青少年儿童处于骨骼关节迅速发育期容易受伤害,开始预防治疗的年龄越早,关节功能保护得越好,儿童预防治疗在其今后人生中有事半功倍的作用。但目前国内尚未有血友病儿童预防治疗的研究报道。为此我们设想,通过观察评价短期低剂量预防治疗(10u／kg／次,每周2次)在改善临床多方面指标的效果,以及生活质量指标(日常家庭与在校期间活动程度、儿童与父母的焦虑和抑郁两方面心理情绪)的自身对照观察,探讨低剂量预防治疗方案的效果、安全性和经济效益,以求在避免昂贵医疗费用基础上,最大限度减少患者的出血频率和关节损害程度,改善患者的生活质量,为探讨符合国情的低剂量预防治疗方案提供依据,并为相关部门制定卫生政策和医疗保险制度提供参考。资料与方法1.病例资料：随机选择我院血友病治疗中心登记在册及能够长期随诊、居住在广州市及附近地区的36例既往接受过FⅧ治疗的血友病A儿童,均男性,中位年龄7岁(2～12岁)。其中重型(FⅧ：C<1%)8例(22.2%),中型(FⅧ：C 1～5%)21例(58.3%),轻型(FⅧ：C>5%)7例(19.5%)；36例患者在入组研究前FⅧ抑制物阴性；月出血频率均>1次,其中≥2次者32例(88.9%),≥13次者25例(69.4%)；入组前近2月期间9／36例发生严重出血事件共11例次。2.重组人凝血因子Ⅷ(拜科奇,KogenateFS):经国家食品药品监督管理局批准,由拜耳先灵医药公司捐赠。药品批号：27N1346；有效日期至2009年03月02日。3.低剂量预防治疗方案：10U／kg／次,每周2次；每周二、周五下午接受注射。若患者预防治疗期间发生任何急性出血事件,仍同时给予按需治疗。4.研究起止时间：自2008年12月23日至2009年3月2日止,共70天(10周)。5.观察指标：临床观察包括出血频率、严重出血事件、血友病关节功能评估(血友病关节功能自评系统,FISH评分)和安全性观察(不良反应、FⅧ抑制物发生率)；生活质量评估包括：①日常家庭活动程度,②在校活动程度,③焦虑自评量表,④抑郁自评量表。6.数据统计方法：应用SPSS13.0软件包进行统计处理。计数资料采用Wilcoxon秩和检验进行统计分析；计量资料采用配对T检验进行统计分析。以P<0.05为差异有显著性。结果1.36例血友病A患者中有23例接受持续≥8周以上预防治疗,另13例持续3—6周预防治疗。观察显示,36例血友病A儿童预防治疗期间月出血频率较预防治疗前明显减少80%(0.72±0.84 vs 3.69±1.47,P=0.00)2.持续预防治疗≥8周以上23例患者(预防治疗前2月与预防治疗2月期间)的自身对照观察发现,预防治疗期间月出血频率较预防治疗前下降73%(1.17±0.98 vs 4.43±2.35,P=0.00)；预防治疗期间严重出血事件较预防治疗前明显下降87.5%(8例次vs 1例次,P=0.02)；预防治疗后FISH评分较预防治疗前明显提高(24.96±4.13 vs 15.52±5.15,P=0.00),说明预防治疗后儿童关节功能及生活自理能力明显改善；3.36例儿童在3～10周内共注射拜科奇568次,总计118300U,每例平均暴露日15.8天。所有儿童在使用拜科奇过程中均未有任何不良反应出现。所有患者在研究结束后一周内复查FⅧ抑制物均为阴性。说明重组FⅧ制剂(拜科奇)使用于我国血友病儿童的低剂量预防治疗具有较好的安全性。4.持续预防治疗≥8周以上23例血友病儿童参与日常活动能力的自身对照观察发现,经过短期预防治疗改善儿童关节功能之后,儿童不能进行正常家庭活动(不活动、慢走)的比例明显减少(47.8% vs 82.6%,P<0.05),在校期间不能正常活动(不活动、仅课间操)的比例也明显减少(47.8% vs60.9%,P<0.05),尤其是“不活动”的儿童为零。说明采取恰当治疗方式,如短期低剂量预防治疗能够带给血友病患者生活上的改变,进而有助于帮助患者提高生活质量。5.我们首次评估观察了国内血友病儿童焦虑和抑郁情绪状况,23例血友病A儿童在预防治疗前的焦虑和抑郁发生率为82.6%和30.4%。经过8周以上短期预防治疗明显减少出血频率及改善儿童家庭与学校活动程度之后,儿童的焦虑和抑郁发生率均明显减低(78.2%和13.0%,P均<0.05),焦虑和抑郁两方面心理情绪短期得到一定的改善。而且我们还同时观察了其父母在此期间的焦虑和抑郁情绪的自身对比变化。结果发现,预防治疗前血友病患者父母焦虑和抑郁发生率高达100%和69.5%,说明血友病患者父母存在更严重的心理健康问题。儿童经过短期预防治疗,其父母的焦虑和抑郁发生率也明显减低(65.2%和26.0%,P均<0.05),说明父母的焦虑和抑郁心理得到了明显改善。6.我们采用的低剂量预防治疗方案每月需要FⅧ剂量(115.1U／Kg)显然较该组儿童既往实际使用剂量(52 U／Kg)增加一倍(121%),但低于WFH2005版治疗指南建议经济条件受限者采用低标准按需治疗所需剂量,却带给血友病儿童临床指标与生活质量指标的明显改善,其短期经济效益是显而易见的,更可能在今后长期预防治疗中减少后期并发症治疗费用和社会负担费用而带来更多益处。该方案平均30～45Kg体重儿童每月需要FⅧ总剂量仅约3450～5175u,可以为许多家庭所承受,说明我们使用的低剂量预防治疗方案的效益成本符合国情,值得在现阶段倡导,也为相关部门制定卫生政策和医疗保险制度提供参考。结论1.短期低剂量预防治疗对于我国既往治疗欠充分的血友病儿童,可以明显减少出血频率和严重出血事件,明显改善关节功能及生活自理能力；2.短期低剂量预防治疗可以改善血友病儿童的日常家庭和在校活动能力,同时有助儿童与其父母的焦虑和抑郁的心理情绪得到一定改善；3.重组FⅧ制剂(拜科奇)使用于儿童低剂量预防治疗具有较好的安全性；4.低剂量预防治疗方案的效益成本符合国情,值得在现阶段倡导,也为相关部门制定卫生政策和医疗保险制度提供参考。