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丙型肝炎病毒(HepatitisCVirus，HCV)目前在世界范围内的感染人数可能达1亿7千万人，大多数感染者发展成为慢性肝炎，并较快发展到肝硬化和肝癌等终末期肝病，对人类健康危害极大。迄今还没有疗效明确的药物，因此研究新的抗HCV药物具有重要的意义和价值。HCVNS3丝氨酸蛋白酶已经在生物化学上成功表达，其复合物的晶体结构也已测得，是目前重要的抗HCV药物筛选靶酶之一。
本论文沿用国内外从天然产物中寻找有活性化合物的方法，研究传统中药对HCVNS3丝氨酸蛋白酶的抑制活性。根据传统中药具有的药用背景(抗菌、抗肿瘤、抗肝炎、抗病毒)、现代医药的研究背景(文献报道成分、药理活性等)、来源及价格等因素进行选材，对39种常用中药材进行了体外抑制HCVNS3丝氨酸蛋白酶活性的筛选测定；对有活性的药材山茱萸进行主要以活性为指导的植物分离纯化，纯化得到的单体化合物进行结构鉴定及活性测定。又以两个曾经报道的具有体外抑制HCV丝氨酸蛋白酶活性的化合物为先导物进行了结构修饰改造，并对所得衍生物进行结构鉴定、活性测定及计算机模拟。
我们将分子生物学、植物化学、药物化学多学科知识技术结合，成功地从中药材山茱萸中纯化得到活性较高的4个HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂纯化合物：1,2,3,6-四没食子酰β-D-吡喃葡萄糖(IC50为6.98μmol/L)、1，2，3，4，6-五没食子酰β-D-吡喃葡萄糖(IC50为5.11μmol/L)、特里马素Ⅰ(IC50为7.0μmol/L)及特里马素Ⅱ(IC50为4.8μmol/L)，其中特里马素Ⅰ和特里马素Ⅱ为首次发现具有该活性；并得到一个新的环烯醚萜甙化合物(7-O-丁基莫诺甙)及三个已知环烯醚萜甙化合物(7-O-甲基莫诺甙、7-O-乙基莫诺甙、马钱素)。为传统植物药的抗HCV作用及相关的新药研究提供了化学和生物学依据。
为取得更好的抑制剂和进一步研究构效关系，我们从植物叶下珠中对具有体外抑制HCV丝氨酸蛋白酶活性的化合物柯里拉京进行了富集纯化，并以柯里拉京为先导物用化学合成的方法对其进行了结构修饰改造，得到烷基化(甲基、丁基、乙酸乙酯基、烯炳基)和酰基化(乙酰基、丙酰基、对甲氧基苯甲酰基、苯甲酰基)系列衍生物，且成功地得到活性提高的两个衍生物(乙酰化和丙酰化柯里拉京)，为这类化合物的改造提供了方向和实践基础；用分子对接法研究了柯里拉京和乙酰化柯里拉京与酶底物结合位点的作用模式。
对具有体外抑制HCV丝氨酸蛋白酶活性的化合物鞣花酸用化学合成的方法进行了结构修饰改造，得到系列衍生物及副产物，丰富了实物库，并积累了一定的合成经验。
本文共分五章，各章主要内容如下：
第一章绪论：综述了立题思想、抗丙型肝炎药物研究、对具有酶抑制活性的植物多酚进行的包括其结构特征、作用方式、生理活性、药物开发前景等系统的研究，。
第二章研究传统中药中对HCVNS3-丝氨酸蛋白酶有抑制活性的药材。根据传统中药具有的药用背景(抗菌、抗肿瘤、抗肝炎、抗病毒)和现代医药的研究背景(文献报道成分、药理活性等)进行选材，用ELISA体外测定HCVNS3-丝氨酸蛋白酶活性的方法，对三十九种中药材的乙醇/水浸提物进行了筛选实验，筛选出具有抑制活性的中药材4种。
第三章对传统中药材山茱萸的乙酸乙酯提取物中活性化合物进行活性追踪、分离纯化活性单体、结构鉴定及活性测定，成功地得到活性较高的4个HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂纯化合物；对山茱萸正丁醇提取物进行分离纯化单体、结构鉴定及活性测定，得到一个新的环烯醚萜甙化合物及三个已知环烯醚萜甙化合物。
第四章从植物叶下珠中对具有体外抑制HCV丝氨酸蛋白酶活性的化合物柯里拉京进行富集纯化，然后以其为先导物进行了结构修饰改造，得到活性提高的两个衍生物，并用分子对接法研究了柯里拉京和乙酰化柯里拉京与酶底物结合位点的作用模式。
第五章以具有体外抑制HCV丝氨酸蛋白酶活性的化合物鞣花酸为先导物进行了结构修饰改造。