【摘 要】
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曲霉菌,是一种环境霉菌(真菌)。它在环境中的广泛分布能引起各种人类疾病,对公众健康构成重大威胁。烟曲霉(A.fumigatus),由于其对人体正常温度的独特耐受性,是引起各种肺真菌疾病的最常见的人类病原体之一。而粘液过度产生与几乎所有烟曲霉诱发的呼吸道疾病有关,包括过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)和真菌性哮喘。在这些疾病中,粘液过量产生是导致肺功能下降的致病标志。粘液的主要大分子成分是形成凝胶的高
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曲霉菌,是一种环境霉菌(真菌)。它在环境中的广泛分布能引起各种人类疾病,对公众健康构成重大威胁。烟曲霉(A.fumigatus),由于其对人体正常温度的独特耐受性,是引起各种肺真菌疾病的最常见的人类病原体之一。而粘液过度产生与几乎所有烟曲霉诱发的呼吸道疾病有关,包括过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)和真菌性哮喘。在这些疾病中,粘液过量产生是导致肺功能下降的致病标志。粘液的主要大分子成分是形成凝胶的高分子量粘蛋白糖蛋白。在呼吸道中,主要的凝胶形成粘蛋白是MUC5AC和MUC5B。目前烟曲霉诱导粘蛋白产生的机制尚未完全了解,并且治疗选择受到限制。因此为了了解潜在的分子机制,在本课题中我们利用烟曲霉提取物(AFE)模型来阐明下游信号通路,这些信号通路介导了烟曲霉在呼吸道上皮细胞中诱导粘蛋白的产生。NCI-H292细胞在研究中被作为粘蛋白的细胞模型。使用不同浓度的AFE处理细胞不同时间,通过观察MUC5AC和MUC5B mRNA水平和蛋白水平的表达选择一个最好的时间点和最佳的浓度进行接下来的研究。为了检测AFE诱导的粘蛋白是否通过表皮生长因子受体(EGFR)激活介导,我们分别检测了 EGFR的抑制剂和中和抗体预处理细胞后MUC5AC和MUC5B mRNA水平的表达,以及EGFR磷酸化来考察EGFR活性对粘蛋白产生的影响。同时,为了研究AFE中可能诱导粘蛋白产生的物质,我们使用胰蛋白酶以及相关抑制剂,从正反两面检测蛋白酶对MUC5AC和MUC5B表达水平的影响。接下来,为了进一步研究AFE诱导粘蛋白产生可能通过的途径,使用相关蛋白抑制剂,观察其对MUC5AC和MUC5B mRNA水平表达的影响。我们也检测了 Ca2+对粘蛋白产生的影响。结果显示,AFE能在短时间内诱导粘蛋白的产生,并且部分地通过提高其启动子活性刺激主要呼吸道粘蛋白基因表达(MUC5AC和MUC5B)的时间和剂量依赖性增加。当将其加热后,粘蛋白产生明显受到抑制,这种作用可能是由AFE中的丝氨酸蛋白酶介导的。EGFR抑制剂能够明显抑制MUC5AC和MUC5B mRNA表达水平,但AFE处理并没有进一步提高EGFR磷酸化水平。同时,我们发现AFE处理可显著提高Ras活性,并进一步增强其下游Raf1-ERK级联反应。最后,抑制Ca2+流量而可以显著抑制ERK激活和粘蛋白诱导。总之,我们证明了 AFE可以有效地诱导呼吸道上皮细胞中MUC5AC和MUC5B的表达。真菌丝氨酸蛋白酶在其中起着关键作用。EGFR基础活性是必需的,但AFE不足以诱导其激活。此外,研究表明,AFE中的真菌蛋白酶通过激活Ras/Raf1/ERK信号通路来诱导粘蛋白,说明Ras,而不是EGFR,可能会成为治疗真菌引起的肺部疾病的新靶点。Ca2+信号传导是ERK激活和粘蛋白诱导的必不可少的决定因素。该新途径的发现可能有助于我们了解诸如哮喘等过敏性疾病中真菌致敏的发病机理。这项研究进一步扩展到体内模型将增进对烟曲霉调节粘蛋白/粘液产生的了解,并揭示治疗环境霉菌暴露引起的肺部疾病的新靶标。
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