PAR-1,HIF-1a,MMP-9及TIMP-1在人脑出血灶周表达的实验研究

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目的:近年来,大量动物实验或人外周血中研究表明凝血酶作为神经毒性物质,在高血压脑出血后脑水肿的形成机制中起着重要作用。同时凝血酶通过P38MAPK途径活化血管平滑肌细胞的HIF-1,P38通过使HIF-1磷酸化来调节HIF-1的过量表达,且凝血酶及HIF-1a的激活又启动了另一种脑水肿致病因子MMP-9的表达,共同参与脑水肿的形成。但是,据文献所查,目前少见人类脑组织的PAR-1、HIF-1a、MMP-9、TIMP-1相关临床研究的报道。凝血酶的血管外作用是通过凝血酶受体PAR-1实现的。因此,本组研究了人类高血压脑出血后脑组织PAR-1、HIF-1a和MMP-9、TIMP-1的动态表达,相关性及其与脑水肿的关系。验证PAR-1、HIF-1a、MMP-9、TIMP-1在脑出血后脑水肿形成中的作用,明确人脑出血后凝血酶介导的水肿的具体径路和作用环节。方法:对2009年1月-2010年7月因高血压脑出血在吉林大学第一医院神经外科,行开颅血肿清除术治疗病人24例,将入路通道范围内紧邻血肿的脑组织做为病例组标本,部分患者皮层“造瘘”起始处即远隔血肿部位脑组织,做为对照组标本,共6例。病例组按发病时间分为<6h、6-24h、24h-3d、>3d组,采用免疫组化法检测24例脑出血灶周组织及6例正常脑组织各时间点PAR-1、HIF-1a和MMP-9、TIMP-1表达情况,RT-PCR法检测HIF-1a和MMP-9,TIMP-1表达情况,Westernblot检测TIMP-1蛋白表达,并通过干湿称重法结合脑水肿进行分析,透视电镜观察血脑屏障动态改变,探讨PAR-1、HIF-1a和MMP-9、TIMP-1在脑水肿发生、发展过程中的可能作用,相关性及临床意义。结果:1.脑组织水含量的变化,脑出血后脑水肿程度随出血时间的延长逐渐加重,在出血6h内含水量即开始增高,24h后较明显增高,3d左右达到峰值,之后减轻(P<0.05)。2.电镜下ICH后6h内,细胞质较少,细胞质内核糖体较多,其它细胞器较少,水肿区神经细胞及星形胶质细胞的胞质和细胞核开始肿胀。6-24h损伤加重,水肿区神经细胞及星形胶质细胞的胞质和核轻度肿胀,神经元有较少量呈暗细胞样改变,还不明显,线粒体轻度肿胀,嵴变短或消失,次级溶酶体增加,核糖体减少,毛细血管周围的星形胶质细胞的足突肿胀,仍然与毛细血管基底膜相连,血管内皮细胞轻度肿胀。24h-3d,脑组织肿胀明显加重,神经元和胶质细胞溶解、线粒体肿胀、变形、固缩,嵴变短或消失,核糖体减少,胞浆空泡化,核染色质边集,细胞器结构紊乱不清、深染,BBB明显破坏,毛细血管无明显的变化。3d后,胞浆内线粒体轻度肿胀,粗面内质网及核糖体等细胞器基本正常,脑组织肿胀稍有好转,胶质细胞开始回缩。3.在人脑出血血肿灶周中PAR-1、HIF-1a、MMP-9、TIMP-1圴有表达,对照组与出血组相比均有显著性意义(P<0.05),且出血组各组之间比较均有差异(P<0.05)。出血6h后免疫阳性细胞数开始增加,24h-3d组阳性细胞数最多,之后逐渐下降。PAR-1、HIF-1a、MMP-9、TIMP-1与脑水肿成正相关。4.PAR-1与HIF-1a蛋白表达正相关(r=0.8809,P<0.05),PAR-1与MMP-9蛋白表达正相关(r=0.9080,P<0.05),HIF-1a与MMP-9蛋白表达正相关(r=0.8632,P<0.05)。结论:1、人脑出血灶周PAR-1、HIF-1a与MMP-9,TIMP-1的表达明显升高,与脑水肿密切相关。2、PAR-1、HIF-1a与MMP-9、TIMP-1的异常表达在高血压脑出血后脑水肿中起重要作用。3、PAR-1、HIF-1a与MMP-9显著相关,以协同或互补的方式共同参与、促进脑水肿的发生。
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