研究背景:中医学对情志与疾病的认识源远流长,有关情志致病理论内涵与规律的研究已被陆续开展,但是在恶性肿瘤这一严重威胁人类健康的疾病方面,相关的系统性研究却还未曾展开。研究目的:本研究拟考察各历史时期体现在恶性肿瘤病证方面的情志致病理论,分析其理论内涵和特点,比较各时期的理论异同,勾勒肿瘤病证情志病因相关理论的发展脉络,并结合系统评价的研究方法,以婚姻状态和乳腺癌发病风险的相关性为研究对象,为情志因素和肿瘤病的关联提供循证医学依据。研究内容和方法:本研究主要分为两部分内容:第一部分考察各历史时期在恶性肿瘤病证方面的情志致病理论内容。选取各历史时期有代表性的、官方主流的、以及对此命题有重要阐发的医学著作,应用文献学一般研究方法,结合各个历史时期的社会背景及医学发展特点、主要医家学术观点等,对资料进行系统整理与分析,探讨相关理论内涵及源流。研究分析的内容包括和情志因素相关的恶性肿瘤类型、致病情志的类型、致病条件及模式、关键病机、影响因素等,必要时结合此医家论述的其他情志理论以及肿瘤病因病机理论进行探讨。并将各个不同历史时期的相关理论进行对比,分析各阶段的理论特点,勾勒理论发展脉络。第二部分为系统评价研究,以婚姻状态和乳腺癌发病风险的相关性为切入点,为情志因素和恶性肿瘤的关联提供循证医学依据。检索Medline、Embase和Psyc INFO数据库筛选相关的观察性研究,应用纽卡斯尔量表评估文献质量,应用随机效应模型展开分析,对比单身者、丧偶者、离异者、未婚者与已婚者的乳腺癌患病风险。根据校正水平的不同展开亚组分析,当研究间存在较高异质性时则进行meta回归分析。本研究已经在PROSPERO予以注册,注册号码为CRD42018112368。研究结果:(1)基于文献研究,发现恶性肿瘤的情志致病过程具有如下特点:(1)致病情志多以忧、怒、思为主,喜、恐、惊少见;(2)情志因素成为肿瘤病证病因时有其特定的状态——质、量、度等方面存在异常;(3)常见的由情志因素导致的癌肿主要包括乳岩、噎膈、石瘿、失荣、茧唇、舌疳、石疽、石痈、肾岩翻花等;(4)在肿瘤病中主要存在四种情志致病模式,即单一情志致病模式,多种情志交织致病模式,情志病因或其他病因致病模式,情志病因合并其他因素致病模式;(5)其致病过程受多种因素影响:社会、经济水平的变化,师尼寡妇等特殊的生理特征,科举不顺等负性事件,以及积疑任怨的性情等;(6)情志因素导致恶性肿瘤病证发生的关键在于影响气机运行,一般以气结、气逆为主,所伤脏腑主要涉及心肝脾,常伴虚损病机,某些病证还具有火热病机。(2)通过对历代文献的梳理,将各历史时期理论特点总结如下:(1)先秦时期尚未出现有关情志导致肿瘤发生的直接论述,但是零散的情志医学思想为情志致病理论的出现谱写了序曲;(2)秦汉时期在积证、隔塞证、脱营失精、疽证等肿瘤类病证中体现出了明显的情志致病观点,为这些病证的情志病因阐发奠定了主基调,并且为后世“五志致五积”的理论埋下了伏笔。但此时对恶性肿瘤的认识还处于比较模糊的阶段,《内经》《难经》中的相关病因论述也相对较为笼统;(3)魏晋隋唐时期经过临床实践的积累和观察,医家们逐渐丰富了情志因素可导致的癌肿范围,由笼统的膈证、积证、疽证细化到五噎、五膈、虚劳积聚、七气积聚、石痈;情志病因直接出现在病名中,直观地将情志因素与肿瘤病联系了起来,如忧膈、恚膈、思癥、忧癥等;医书不仅收录的病证广,罗列的病因也非常丰富,但情志因素与其他病因常处于并列地位;(4)宋金元时期情志致病理论取得了突破性进展,自三因论提出之后,后世医家多沿用这一病因分类方法,将其贯穿到包括肿瘤在内的各个疾病的病因认识之中,情志病因在肿瘤病病因中的地位呈现出上升的趋势,乳岩、噎膈等的论述亦成为后世范本。另外,随着对疾病认识的不断深入,医家也逐渐发现了某些肿瘤病发病过程中的特性,对病因的把握由面面俱到渐渐转为主次分明而切中要害;(5)明清民国时期随着内科学、外科学的空前发展,和肿瘤病情志病因有关的著作数量也大大超过前代,其内容多为对前代医家的兼收并蓄,再参以个人经验,使理论的发展进入了深化阶段。致病情志类型和所致癌肿类型均出现明显扩增,情志因素单独致病的论述也逐渐占据了主导地位。(3)上述情志因素与恶性肿瘤发病的关系通过系统评价的方法也得到了验证。共47篇文献被纳入到研究中来,对其结果进行分析后发现:(1)相比较已婚妇女,单身者、离异者和未婚者均具有更高的乳腺癌患病风险,其相关病例对照的合并OR值分别为1.22(95%CI:1.07-1.39),1.34(95%CI:1.01-1.77)以及1.34(95%CI:1.10-1.63);有两项对比未婚者和已婚者患病风险的队列研究也进行了合并,其OR值为1.10(95%CI:1.04-1.16);在以上比较中,多因素校正的亚组均呈现了阳性结果,年龄校正的亚组却全部是阴性结果;(2)相比较已婚妇女,丧偶者呈现乳腺癌患病风险升高的趋势,但是两组间差异并不显著(OR=0.95;95%CI:0.81-1.12);(3)病例对照研究间具有中度至重度的异质性(I2:48%-82%),而meta回归结果提示,地理区域和发表年份的不同可能是异质性来源之一;(4)漏斗图和Egger检验并未发现明显的发表性偏倚(P=0.07);(5)此系统评价仍然存在一些不足之处,具体包括对照组的潜在选择偏倚,缺乏对混杂因素的充分探索,婚姻状态信息不够详细等。将来有必要开展相关的大规模队列研究,充分调查有关婚姻状态的细节,并充分校正混杂因素。结论:恶性肿瘤病证中的情志致病理论在历代均有迹可循,随着时代的发展,医家对肿瘤病中情志致病现象的认识也不断得以累积,文献数量和内容均不断增加和丰富,对病因、病证的认识逐渐由笼统、模糊转向具体、细化,致病情志的表述趋于集中明了,对致病机理的分析日渐清晰,对影响因素的记载也愈发丰富。致病情志多以忧、怒、思为主,可以导致的癌肿包括乳岩、噎膈、石瘿、失荣、茧唇、舌疳、石疽、石痈、肾岩翻花等。致病过程的关键在于影响气机运行,一般以气结、气逆为主,所伤脏腑主要涉及心肝脾,常伴虚损病机,某些病证还具有火热病机。情志因素只有在质、量、度等方面存在异常时才可成为肿瘤病证的致病因素,常以负性生活事件的刺激为始动环节,受体质、性情、禀赋等多种因素影响。以此推测,对这些影响因素进行干预可以在一定程度上防止肿瘤病的发生,而通过对婚姻状态和乳腺癌发病相关性的系统评价研究则发现,已婚者往往具有更低的发病率,这使上述推测得到了验证,也为情志因素和恶性肿瘤发病的关系提供了一定的科学依据。