研究目的：化学治疗是癌症治疗的主要手段之一,除了抑制癌细胞的生长,化学治疗也会导致程度不等的器官功能损害,常见的有造血和消化系统功能异常、脱发、心脏功能抑制、肺纤维化等。积累的临床证据表明部分接受化学治疗的患者出现短期或迁延性的认知功能障碍以及情绪改变等神经系统功能异常,表现为记事力减退、思维迟缓、凝聚力下降和情绪低劣等。有关化疗导致认知能力下降的机制仍不明确。海马是一个皮层下脑结构,终生都具备神经新生能力,新生的颗粒细胞整合到齿状回神经网络,在学习和记忆中起重要作用。齿状回神经新生指的是位于齿状回颗粒下区的神经干细胞受到刺激后整合进入颗粒细胞层,成为有功能的成熟颗粒细胞的过程。在哺乳类包含灵长类和人,海马齿状回存在终生的颗粒细胞新生。最近有研究报道用于肿瘤治疗的药物对海马齿状回的神经新生具有明显减弱的能力。我们假设化疗药物不仅会影响神经干细胞的分化,还会对新生细胞的生长和成熟起作用。研究方法：实验对象为6-8周龄的SD系大鼠。环磷酰胺(25 mg/kg和50 mg/kg)通过腹膜腔内给药,每周一次,持续给予四周。动物的认知功能在环磷酰胺停药一周后以水迷宫测试进行评价。神经新生则以海马齿状回双皮素(doublecortin,DCX)阳性细胞密度进行定量。新生细胞的形态学则在环磷酰胺第二次给药两天后通过向海马齿状回内注入CAG-GFP逆转录病毒载体对新生细胞进行标识、病毒载体注射10周后灌流取脑并用切片机切成110微米的切片,免疫荧光加强染色后以共聚焦扫描成像、建立三维结构后进行分析。研究结果：与对照组对比,环磷酰胺治疗导致大鼠到达平台象限的潜伏期明显延时、在平台象限滞留时间缩短。DCX免疫组化实验发现环磷酰胺剂量依赖性地减少海马齿状回DCX阳性细胞。与对照组新生颗粒细胞相比,环磷酰胺注射四周后能导致颗粒细胞出现树突分支减少、树突主干不规则膨大、树突棘密度下降而蘑菇状棘密度增加等变化。结论：环磷酰胺导致的认知功能障碍不仅伴有海马齿状回神经新生的抑制,而且还导致新生神经细胞树突的异常：树突棘密度减小和树突主干发育异常等。