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背景:DNA损伤修复缺陷是某些恶性肿瘤特征之一。PARP抑制剂olaparib是针对肿瘤细胞DNA损伤修复及相关信号通路而研制的新型药物,并于2009年首次临床试验中证明其作用机制为抑制DNA损伤的关键传感器-PARP1,杀伤肿瘤细胞的机制与BRCA1/2基因突变密切相关。本文对PARP抑制剂的作用机理、临床疗效及耐药机制进行了总结,讨论了PARP抑制剂在精准医学中的应用现状及前景。目的:旨在借助药物基因组学技术鉴定可能增强或降低olaparib敏感性的人类癌细胞的遗传特征,探讨肿瘤细胞对PARP抑制剂olaparib的敏感性和耐药性,寻找潜在的生物标记物,开拓PARP抑制剂olaparib在多种肿瘤治疗中的潜力,以指导未来的靶向治疗策略。为临床个体化治疗提供依据。方法:基于NCI-60项目(该数据来自9种不同类型的癌组织,包括乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和肾癌)的细胞系基因表达组学数据和药敏结果,研究PARP抑制剂olaparib的作用机制和耐药机制。首先用NCI-60数据分析了BRCA1/2基因表达在药敏预测中的意义(R包,Rcellminer);其次根据药物敏感性结果(IC50)将肿瘤细胞系分为PARP抑制剂敏感组和耐药组(每组选择代表性的肿瘤细胞系,敏感组15种,耐药组22种)(R包,Rcellminer),进行基因表达差异分析(DGE)(GEO2R),获得两组的差异基因;然后对上调的差异基因进行蛋白质互作分析(protein-protein interactions,PPI)和功能富集分析(STRing),找到关键基因和关键分子通路。结果:获得了NCI-60肿瘤细胞系中PARP抑制剂olaparib(NSC编号为747856)药敏数据结果,获得了BRCA1/2基因表达特征及与药敏的可视化关系图,获得了15个敏感细胞系,41个样本(药物活性>0.5)和22个耐药细胞系,65个样本(药物活性<-0.5)的全基因表达谱。比较分析了两组基因表达差异,确定了敏感组高表达的26个基因和耐药组高表达的5个基因。蛋白质互作分析结果提示敏感组差异基因表达的蛋白质在生物学上具有相关性;功能富集分析发现这些上调的26个基因与细胞外基质、间质、胶原等有关,可能是olaparib敏感的潜在机制;而耐药相关的基因包括F11R、HHEX、ERBB3、GALNT12、SNX10。结论及意义:识别靶向途径中所给的药物异常敏感的某个遗传异常是靶向恶性肿瘤治疗的关注点。这些高表达的基因可能成为应用PARP抑制剂是否敏感的分子标志物(marker);本研究探索了新的有效基因和olaparib关联的可能性。泛肿瘤细胞系的药物基因组学分析显示出大量可能对患者分层有用的生物标志物,有助于实现PARP抑制剂(olaparib)在多种肿瘤中的个体化治疗。