褪黑素是由松果体为主产生的一种吲哚类分子,其分泌与光照强度有关,具有调节生理节律、增强免疫力、抗氧化、抗肿瘤等生理作用。随着人们对褪黑素的生理功能和抗肿瘤作用机制研究的深入,其抗癌作用越来越得到肯定。然而,目前对褪黑素的抗肿瘤作用及其分子途径缺乏系统的研究。本课题旨在探讨在肿瘤发生发展过程中肿瘤微环境的褪黑素相关基因（褪黑素受体基因及合成、代谢基因）的异常改变及褪黑素抑制消化道肿瘤的作用及机制。第一部分主要研究13个褪黑素相关基因与11种癌症发生、发展的关系,并探讨这些基因发生异常改变的原因。利用student-t检验和edge R分别对GEO和TCGA中共6014个癌症样本和1211个癌旁正常样本的表达谱数据进行分析,我们发现核受体基因、细胞内受体基因和代谢基因在多种肿瘤中普遍低表达,而在肿瘤的进展中未发现这种广泛一致的异常改变模式。多维组学分析结果表明,褪黑素微环境相关基因在癌组织中普遍下调可能与表观组和基因组的交替调节有关。第二部分使用褪黑素干预胃癌（GC）、结肠癌（CRC）和肝癌（HCC）的四种肿瘤细胞系,并检测了处理前后的基因表达谱,识别褪黑素影响的差异表达基因（DEGs）和生物学通路。结果发现,处理前后的四种肿瘤细胞系的DEGs均富集到17条信号通路,如上调的DEGs富集于Fox O信号通路,下调的DEGs富集于细胞周期等信号通路,提示褪黑素通过促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长的方式达到抑制肿瘤的作用。在三种癌组织相较于其正常组织中上调,而在四种癌细胞系中被褪黑素反向下调的DEGs富集于RNA转运、剪接体和细胞周期等信号通路,我们推测褪黑素可能通过这些途径发挥抗肿瘤作用。进一步将褪黑素处理前后的DEGs与胃癌和结肠癌中的5-FU耐药基因进行比较,结果发现褪黑素可下调5-FU耐药相关基因的表达水平,如胃癌中的胸苷酸合成酶（TS）和结肠癌中ATR、CHEK1、BAX和MYC。此结果提示,褪黑素可能通过影响这些5-FU耐药相关基因的表达来增加胃癌患者和结肠癌患者对5-FU的敏感性。同时,q RT-PCR结果验证褪黑素可通过下调ATR的表达增强结肠癌5-FU耐药细胞对5-FU的敏感性。综上所述,本研究较系统地分析了肿瘤微环境褪黑素相关基因在肿瘤发生、发展过程中的异常改变,探讨了褪黑素抑制消化道肿瘤作用及机制,为将来的实验和临床研究奠定了基础。