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近年来,癌症的发病率和死亡率逐年上升,因化疗在当前癌症治疗的临床应用中发挥不可忽视的重要作用,故其备受青睐并成为治疗癌症的常用手段之一。其中以顺铂为代表的铂类配合物,因具备作用性强、抗癌谱广、对乏氧细胞有效等优点而被广泛应用于临床。值得注意的是,诸多文献表明顺铂在用于治疗癌症时还存在一定的毒副作用,在一定程度上可导致不同器官的损伤,这对顺铂的临床应用具有一定的影响。因此,对顺铂诱导肾损伤机制的研究和有效的防治药物的发现具有重要意义。曲克芦丁为一种黄酮类化合物,其对肾脏的保护作用的研究多集中于抗氧化、抗炎、抗凋亡、减少DNA损伤、调节能量代谢紊乱、增强肾脏再生能力等方面。本研究不仅为开发缓解顺铂诱导的肾毒性的新药物提供了新的思路和理论基础,同时在一定程度上完善了曲克芦丁的药理作用分子机制,扩展了曲克芦丁的研究价值和临床应用前景。本试验选取40只雄性Wistar大鼠,随机分为4组（n=10）,即对照组（CON组:灌胃给予生理盐水和腹腔注射生理盐水）、曲克芦丁组（TRO组:灌胃给予150 mg/kg曲克芦丁和腹腔注射生理盐水）、曲克芦丁+顺铂组（TRO+CIS组:灌胃给予150 mg/kg曲克芦丁和腹腔注射10 mg/kg顺铂）、顺铂组（CIS组:灌胃给予生理盐水和腹腔注射10 mg/kg顺铂）。在给予顺铂注射液72 h后采集心脏血待用,并对大鼠行安乐死,打开腹腔取肾脏。观测肾脏功能、肾脏结构变化、氧化应激水平、ATPase活性、炎性细胞因子水平、肾脏细胞凋亡水平以及PI3K/AKT通路变化与MAP4表达情况。进而明确顺铂诱导的大鼠肾损伤期间,曲克芦丁发挥肾脏保护作用的机制。试验结果:肾功能检测结果表明,与CON组相比,TRO+CIS组和CIS组的BUN、Cr水平显著升高（p＜0.01）。与CIS组相比,TRO+CIS组的BUN、Cr水平显著降低（p＜0.01）,表明曲克芦丁可缓解顺铂导致的大鼠肾功能异常。组织病理学结果表明,CON组大鼠肾细胞排列整齐,胞质染色均匀。CIS组大鼠肾细胞排列紊乱,核周围发生空泡样变性,肾组织间红细胞增多,出现炎性细胞浸润。TRO+CIS组红细胞数量减少,空泡变性、炎性细胞浸润情况较CIS组均有明显改善。肾脏超微结构观察结果证明,CON组肾小管上皮细胞形态完整,胞浆内细胞器形态正常。CIS组肾小管上皮细胞出现广泛的急性损伤,细胞体积缩小,细胞质浓缩、空泡化。细胞核固缩,核染色质边集。线粒体嵴断裂甚至消失,出现大量溶酶体。TRO+CIS组肾小管上皮细胞结构完整,染色质边集现象不明显,胞质内轻微空泡化,部分线粒体嵴发生断裂。表明曲克芦丁可缓解顺铂导致的大鼠肾脏结构损伤。氧化应激检测结果表明,与CON组相比,TRO+CIS组和CIS组MDA、H2O2、NO的含量与i NOS活性均显著升高（p＜0.01）;SOD、CAT、T-AOC活性与GSH含量均显著降低（p＜0.01）。与CIS组相比,TRO+CIS组MDA、H2O2、NO的含量与i NOS活性显著降低（p＜0.01）;SOD、CAT、T-AOC活性与GSH含量均显著升高（p＜0.01）,表明曲克芦丁可缓解顺铂导致的大鼠肾脏氧化应激。炎症因子检测结果表明,与CON组相比,TRO+CIS组和CIS组NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA表达水平和NF-κB p65、TNF-α、Pro-IL-1β、IL-6蛋白表达水平显著升高（p＜0.05;p＜0.01）;IL-10的mRNA和蛋白表达水平显著降低（p＜0.05;p＜0.01）。与CIS组相比,TRO+CIS组NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA表达水平和NF-κB p65、TNF-α、Pro-IL-1β、IL-6蛋白表达水平显著降低（p＜0.01）;IL-10的mRNA和蛋白表达水平显著升高（p＜0.01）,表明曲克芦丁可缓解顺铂导致的大鼠肾脏炎症反应。细胞凋亡因子检测结果表明,与CON组相比,TRO+CIS组和CIS组Bad、Cyt C、Caspase 9、Caspase 3、Caspase 8的mRNA表达水平和Bad、Cyt C、Cleaved-caspase 9、Cleaved-caspase 3、Cleaved-caspase 8蛋白表达水平显著升高（p＜0.05;p＜0.01）;Bcl-2的mRNA和蛋白表达水平显著降低（p＜0.01）。与CIS组相比,TRO+CIS组Bad、Cyt C、Caspase 9、Caspase 3、Caspase 8的mRNA表达水平和Bad、Cyt C、Cleaved-caspase 9、Cleaved-caspase 3、Cleaved-caspase 8蛋白表达水平显著降低（p＜0.01）;Bcl-2的mRNA和蛋白表达水平显著升高（p＜0.01）,表明曲克芦丁可缓解顺铂导致的大鼠肾脏细胞凋亡。MAP4蛋白和PI3K/AKT通路检测结果表明,与CON组相比,TRO+CIS组和CIS组MAP4、PI3K p110和AKT蛋白表达水平显著降低（p＜0.01）。与CIS组相比,TRO+CIS组MAP4、PI3K p110和AKT蛋白表达显著升高（p＜0.01）,表明曲克芦丁可通过增强MAP4表达调控PI3K/AKT通路。综合分析各试验结果证明,曲克芦丁可通过增强MAP4表达调控PI3K/AKT通路,以减少细胞凋亡,同时也减轻了氧化应激和炎症反应,进而缓解顺铂致大鼠肾脏结构和功能的损伤,同时不削弱顺铂的抗肿瘤作用。