研究背景PPARs蛋白由于其控制脂肪代谢,调节机体能量平衡的功能,一直被认作攻克糖尿病的一大重要靶点。然而,随着对其研究的愈发深入,研究人员对其愈发刮目相看。PPARs蛋白与机体的多种生理活动,不仅仅是脂肪代谢等都有着紧密的联系。已经有研究证明,PPARs激动剂对于治疗炎症,心血管疾病,神经性推行疾病,甚至是癌症都有着一定的作用,而吡格列酮-PPARγ激动剂已被用于临床眼科治疗,对于它更深入的研究一定能为人们战胜各种疾病提供帮助。最近几年,PPARα/γ的双重激动剂受到越来越多的关注。目前已报到的PPARα/γ的双重激动剂常常以烷氧苯基羧酸类、苯氧羧酸类、甘氨酸类为基本骨架,其设计结合了PPARα的亲水性、PPARγ的亲脂性,并以不同的链连接[16]。代表性的化合物如Tesaglitazar、Ragaglitazar、Aleglitazar、Muraglitazar、Saroglitazar等。然而,对于PPARs激动剂的研发,还是有着诸多问题等待解决。如,最佳的激动比例,骨架缺乏新颖性等。研究目的本研究首先运用计算机辅助药物设计的方法筛选得到结构新颖的先导化合物,然后在先导化合物的基础上进行改造,以优化活性,最后通过所得活性信息,建立构效关系,为今后该类双激动剂的开发提供助力。研究方法1)先导化合物的筛选及活性测定:从PDB数据库中下载得到两个PPARα与γ蛋白以及各自配体的复合物结构,运用基于活性位点构建药效团模型的方法,以Discovery studio软件为平台,构建并选择最佳药效团模型。用所得到的药效团模型对现有数据库进行筛选,包括ZINC、Chembl,Drugbank数据库。2)改造先导化合物并测试活性:运用DS软件CDOCKER模块,将所得小分子对接进入活性口袋,探究其相互作用模式,并依据其对接模式,有针对性的进行设计,改造,以期得到活性更好的小分子。3)合成所设计的小分子,并测试其活性。4)在得到系列活性与结构的基础行,建立初步的构效关系。研究成果1.所涉及的14号小分子展现出了良好的PPARα/γ激动活性,同时可以有效抑制前脂肪细胞分化成熟,该小分子有望成为新型的PPARα/γ双激动剂药物。2.该类结构的分子,苯基2号位添加有一定空间位阻的疏水基团来占据空腔可以显著增加活性,色原酮2号位氢键受体基团对于活性的影响至关重要。而3号位对于活性没有较大影响。