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目的：通过检测氟中毒大鼠肾组织中钙依赖性蛋白酶-1（Calpain-1）、半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3（Caspase-3）的蛋白及 mRNA表达情况，深入探讨慢性氟中毒肾脏病变的分子机制，为地方性氟中毒的预防和治疗提供理论依据。 方法：用不同浓度的含氟水饲养大鼠8个月，观察氟斑牙发生情况及测定尿氟、骨氟含量，明确氟中毒模型建立成功后处死大鼠；光镜观察肾组织形态学改变；免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）SABC法检测肾组织中Calpain-1和Caspase-3的蛋白表达水平；用原位杂交技术测定 Calpain-1和Caspase-3的mRNA表达水平；原位末端转移酶标记法（Transferase-mediated dUTP-bintin，TUNEL）定位并计数肾组织中凋亡细胞个数；流式细胞仪检测肾组织中细胞凋亡率。 结果： 1、实验组大鼠出现不同程度氟斑牙损害，且高氟组重于低氟组；染氟组大鼠尿氟、骨氟含量明显高于对照组，各组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。 2、HE结果显示氟中毒大鼠肾脏病变主要分布于皮髓质交界处及髓质，肾小管上皮细胞出现不同程度的肿胀等改变；高氟组甚至可见间质明显充血。IHC发现Calpain-1、Caspase-3在肾小管上皮细胞胞浆呈阳性着色，平均灰度计量显示，与对照组比较，染氟组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），且高氟组明显高于低氟组。原位杂交显示，与对照组比较，染氟组Calpain-1、Caspase-3 mRNA表达高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），且高氟组明显高于低氟组，与蛋白表达水平一致。 3、流式细胞仪及 TUNEL显示，与对照组比较，高氟组肾组织细胞总凋亡率及肾小管上皮细胞凋亡率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），且高氟组明显高于低氟组。 结论：慢性氟中毒可引起肾脏皮髓质交界处及髓质的肾小管上皮细胞肿胀、肾小管管腔狭窄变形、间质充血明显等形态改变，并可致肾小管上皮细胞凋亡增加，其机制可能与肾小管上皮细胞胞浆中Calpain-1和Caspase-3蛋白及mRNA的异常表达有关。