【摘 要】
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研究背景双酚A（Bisphenol A,BPA）是一类典型的具有拟雌激素作用的环境内分泌干扰物,广泛地应用于塑料制品合成制造,导致人群环境暴露。研究显示BPA暴露与包括乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌（colorectal cancer,CRC）等肿瘤的发生发展显著相关。神经酰胺（ceramide,Cer）不仅可以维持细胞完整性,还可作为第二信使参与细胞内的信号转导,在调控肿瘤细胞增殖、分化、迁移和侵袭
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研究背景双酚A（Bisphenol A,BPA）是一类典型的具有拟雌激素作用的环境内分泌干扰物,广泛地应用于塑料制品合成制造,导致人群环境暴露。研究显示BPA暴露与包括乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌（colorectal cancer,CRC）等肿瘤的发生发展显著相关。神经酰胺（ceramide,Cer）不仅可以维持细胞完整性,还可作为第二信使参与细胞内的信号转导,在调控肿瘤细胞增殖、分化、迁移和侵袭等生物学功能方面发挥着重要作用。目的本研究以人结直肠癌细胞HCT-116为模型,采用体外实验研究BPA暴露通过影响Cer从头合成促进结直肠癌细胞上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）的作用以及分子机制,为阐明环境污染物促进CRC的机制提供实验依据,并为治疗和诊断环境暴露相关的CRC提供新的靶点或生物标志。研究方法首先通过CCK8法找到BPA暴露HCT-116细胞的最佳剂量和时间,随后通过平板集落形成实验、Transwell细胞侵袭试验和划痕试验检测其增殖、侵袭和迁移能力的变化,采用蛋白印迹和实时定量PCR检测EMT和TGF-β相关标志分子的表达水平,并使用TGF-β抑制剂进行验证。其次靶向定量LC/MS检测结直肠癌细胞内的Cer,并使用采用WB和RT-PCR检测多种神经酰胺合成酶的表达水平变化。随后使用神经酰胺从头合成酶抑制剂（myriocin）作用于细胞,观察Cer、神经酰胺合成酶、TGF-β/Smad信号通路、EMT生物学行为及相关分子表达水平。结果1、BPA暴露促进HCT-116细胞增殖、侵袭和迁移:随着BPA暴露剂量和时间的增加,HCT-116细胞的EMT迁移、增殖和侵袭能力明显增强,并且EMT标志分子E-cad表达降低,Vimentin表达上升,EMT转录因子Snail表达上调,呈剂量时间依赖性。与溶剂对照组相比,差异具有统计学意义（P＜0.05）。2、BPA暴露促进TGF-β/Smad信号分子表达水平,随着BPA暴露的剂量和时间增加,TGF-β1与p-Smad2/3分子的表达水平明显上调,并与BPA呈剂量时间依赖性。与溶剂对照组相比,差异具有统计学意义（P＜0.05）。3、BPA暴露通过TGF-β/Smad信号调控上皮间转化发展:使用TGF-β抑制剂预处理后,EMT标志分子E-cad表达上升,Vimentin表达下降,EMT转录因子Snail表达降低,HCT-116细胞的EMT水平受到明显抑制。与剂量组相比,差异具有统计学意义（P＜0.05）。4、BPA暴露明显增加神经酰胺的水平,随着BPA暴露的剂量和时间增加,HCT-116细胞内的总神经酰胺、C16以及C18神经酰胺浓度不断增加,并且相关的神经酰胺合成酶Sptlc1/2、Cer S6分子的表达水平上调,并与BPA呈剂量时间依赖性。与溶剂对照组相比,差异具有统计学意义（P＜0.05）。5、神经酰胺调控HCT-116细胞上皮间质转化进程:使用神经酰胺合成酶抑制剂预处理后,HCT-116细胞内的神经酰胺、C16以及C18神经酰胺浓度降低,并且相关的神经酰胺合成酶Sptlc1/2、Cer S6分子的表达水平下调。HCT-116细胞的增殖、迁移和侵袭能力受到明显抑制,并EMT标志分子E-cad表达上升,Vimentin表达下降,EMT转录因子Snail表达降低,HCT-116细胞的EMT水平受到明显抑制。与剂量组相比,差异具有统计学意义（P＜0.05）。6、神经酰胺通过TGF-β/Smad信号通路参与HCT-116细胞上皮间质转化进程:使用神经酰胺合成酶抑制剂预处理后,TGF-β1与p-Smad2/3分子的表达水平明显下调,抑制TGF-β/Smad信号通路、下调EMT相关分子的表达,同时增殖、迁移、侵袭-能力呈下降趋势,与剂量组相比,差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论1、BPA暴露通过TGF-β/Smad信号通路促进结直肠癌EMT发展。2、BPA暴露下Cer参与TGF-β/Smad信号通路调控的HCT-116上皮间质转化。
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