先导化合物的发现及优化是新药研究的重要基础。组合化学能够快速、高效合成大量具有分子多样性的化合物,在先导化合物的发现和优化过程中发挥着重要的作用。“优势结构”(privileged structure)是指一类能够与多种生物受体强烈结合或者作用的分子结构,它表现出“似先导化合物”、“似药”等性质。组合合成具有“优势结构”的化合物有助于提高发现先导化合物的概率。苯并硫氮杂(艹卓)和苯并二氮杂(艹卓)都具有很广泛的生物活性,都属于优势结构。本论文以1,5-二氟-2,4-二硝基苯(DFDNB)为起始原料,探索并优化了液相平行合成1,5-苯并硫氮杂(艹卓)-4-酮和1,5-苯并二氮杂(艹卓)-2-酮化学库的方法。1 1,5-苯并硫氮杂(艹卓)-4-酮经定量亲核取代、硫醚氧化、芳香间二硝基还原、皂化和分子内关环等反应合成了重要基本分子骨架1,5-苯并硫氮杂(艹卓)-4-酮和1,1-二氧-1,5-苯并硫氮杂(艹卓)-4-酮母环,进而以它们为基础,衍生出一系列“取代多样性”的二环骨架。所得化合物具有三个或四个多样性位点。苯并咪唑、苯并羰基咪唑和苯并硫代羰基咪唑都具有广泛的生物活性,将它们稠合到优势骨架1,5-苯并硫氮杂(艹卓)-4-酮中,有可能增加发现新先导化合物的机会。以中间体1,1-二氧-1,5-苯并硫氮杂(艹卓)-4-酮为原料,分别和醛、三光气、二硫化碳反应得到三类新的三环骨架。本文中合成了1,5-苯并硫氮杂(艹卓)-4-酮类化合物109个。对所合成的化合物进行初步药理活性筛选,结果表明:化合物B28具有维甲酸受体拮抗作用,B13、B22和B36具有抗流感病毒活性。因此我们对这些化合物进行优化,制备了一个含有42个纯化合物的亚库。其活性评价正在进行中。2 1,5-苯并二氮杂(艹卓)-2-酮利用各种伯氨与丙烯酸甲酯进行共轭加成得到β-氨基酸酯,再经亲核取代、硫醚的氧化、硝基的还原、皂化、缩合等反应,合成了5,7,8-三取代的1,5-苯并二氮杂(艹卓)-2-酮类化合物。此外,用取代的β-氨基酸来进行亲核取代,可以得到具有四个或五个多样性位点的1,5-苯并二氮杂(艹卓)-2-酮类化合物。利用这两种方法我们合成了含有55个纯化合物的1,5-苯并二氮杂(艹卓)-2-酮化学库。这类化合物的活性评价正在进行中。本论文中优化出的合成路线具有反应条件温和、反应速度快、收率高等特点,利用这些方法可以快速合成具有结构多样性的化合物库。所有合成的化合物均经MS(LC-MS或HRMS)及NMR确证结构。并对其中一个化合物通过X-单晶衍射的方法确认了精确结构。