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背景与目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是全球范围内终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)的首位病因,在我国是第二位病因且数量仍在持续增多,严重影响国民健康。糖尿病患者出现蛋白尿或肾小球滤过率下降,不一定是DN,如何使用无创诊断方法迅速作出正确诊断是有效治疗DN的基础。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制剂(ACEI/ARB)是迄今为止治疗DN最广泛的药物,ACEI与ARB治疗DN在疾病转归上是否存在差异?目前尚不明确。此外,钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucosecotransporter-2,SGLT2)是当前糖尿病领域研究的热点,SGLT2抑制剂是否会影响肾脏局部RAAS?是目前临床迫切需要回答的问题。本研究旨在探讨:(1)镜下血尿和糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)在DN临床诊断和鉴别诊断中的作用并建立临床诊断模型;(2)应用ACEI和ARB治疗DN在远期肾脏预后和患者死亡率方面有无差异;(3)SGLT2抑制剂对肾脏局部血管紧张素1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)和醛固酮受体表达的影响。材料和方法:(1)系统性检索PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆,纳入评价镜下血尿或DR对DN和非糖尿病肾病(non-diabetic renal disease,NDRD)鉴别诊断作用的研究,研究对象是2型糖尿病患者,诊断的金标准是肾活检病理,计算灵敏度、特异度、阳性和阴性似然比,构建综合受试者工作特征(summaryreceiver operating characteristic,SROC)曲线,计算曲线下面积(areaunder the curve,AUC)。(2)研究对象为2014年1月至2019年6月在中日友好医院肾病科经肾活检诊断的DN和NDRD患者,收集临床和实验室检查数据。将患者随机且不均等地分为两组,一组用于建立DN预测列线图(70%患者),另一组用于模型的外部验证(30%患者)。(3)系统性检索PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆,纳入评价ACEI或ARB(任何剂量或类型)治疗DN有效性的随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)。干预措施可以是ACEI与ARB直接比较,也可以是ACEI(或ARB)与安慰剂、未治疗组或其他降压药等进行比较。主要观察指标为肾脏结局(ESRD、血肌酐翻倍、微量白蛋白尿进展至大量白蛋白尿或微量白蛋白尿消退等)和死亡率(包括心血管死亡率和全因死亡率),研究的随访时间至少1年。(4)利用自发性2型糖尿病db/db小鼠,建立高滤过期DN模型,正常对照组采用同窝出生的m/m小鼠(n=15),模型组小鼠随机均等地分为两组:模型对照组(n=15)和达格列净组(n=15),喂药组给予达格列净1mg/kg/d灌胃8周,模型对照组和正常对照组同时给予等量饮用水灌胃。喂药8周后处死小鼠留取肾组织,组织蜡块包埋切片行免疫组化分析AT1R和醛固酮受体的表达。结果:(1)纳入38项研究(共4,353例2型糖尿病患者),评价镜下血尿或肾小球性血尿在DN和NDRD鉴别诊断中的作用。镜下血尿预测NDRD的灵敏度是0.42,特异度是0.72,AUC为0.59;肾小球性血尿预测NDRD的灵敏度是0.27,特异度是0.94,AUC为0.79。(2)纳入45项研究(共4,561例2型糖尿病患者),DR预测DN的灵敏度和特异度分别为0.67和0.78,AUC为0.79。增殖型DR(proliferative DR,PDR)预测DN的灵敏度为0.34,特异度为0.99,AUC为0.58。(3)纳入302例接受肾活检的2型糖尿病患者,LASSO回归分析筛选出9个预测指标,即性别、已知的糖尿病病程、DR、镜下血尿、糖化血红蛋白、贫血、血压、尿蛋白定量和估算肾小球滤过率。内部验证该模型诊断DN的C指数为0.91,外部验证C指数为0.88。(4)纳入61项RCT(共16,929例患者),贝叶斯网状分析尽管没有显示出ACEI和ARB在肾脏转归和患者死亡率上的差异,但Rank等级概率排序显示,与ARB相比,ACEI在降低ESRD、血肌酐翻倍、心血管死亡率和全因死亡率等风险事件上提供了更高的治疗有效性。(5)在db/db小鼠16周龄时给予喂药,服用达格列净8周后不仅限于其降糖和降低肾小球高滤过等作用,还可降低肾组织AT1和醛固酮受体的表达,尤其是肾小管区域AT1和醛固酮受体的表达。结论:在2型糖尿病患者中,镜下血尿和DR可较好地协助DN的临床诊断和鉴别诊断且DR的严重程度可能与糖尿病患者是否患有DN并不平行。诊断模型的建立有助于确定2型糖尿病患者存在DN的可能性。与ARB相比,在降低肾衰事件、心血管死亡率和全因死亡率等风险方面,ACEI治疗DN能提供更高的治疗有效性。在DN早期应用SGLT2抑制剂可抑制肾脏局部RAAS激活,从而延缓DN进展。