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[摘要] 目的 观察易善复与苦参素联合治疗乙肝肝纤维化的临床疗效。方法 选择病毒性肝炎乙型合并肝纤维化患者83例,随机分成治疗组和对照组,治疗组43例,对照组40例,治疗组应用易善复加苦参素,对照组应用复方丹参治疗,疗程均为3个月。结果 治疗组在临床症状、肝功能、肝纤维化指标及病毒学指标的改善均明显优于对照组(P<0.01),且无明显副作用。结论 易善复与苦参素联用可以明显改善乙肝肝纤维化,并且对乙肝病毒有明显的抑制作用。
[关键词] 病毒性肝炎; 肝纤维化; 易善复; 苦参素; 复方丹参
[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)23-69-02
Combination of Essential and Oxymatrine in the Treatment of Hepatitis B Liver Fibrosis
LI Wenquan FAN Xiuping CAO Chunxiao
The Second People’s Hospital of Yinbi City,Sichuan 644000,China
[Abstract] ObjectiveTo study clinical efficacy of combination of Essential and Oxymatrine in hepatitis B liver fibrosis. MethodsEighty-three patients with hepatitis B liver fibrosis were divided into treatment group and control group randomly. There were 43 csaes in the treatment group receiving Essential and Oxymatrine,and the control group(n=40) receiving compound red saqe root,both for 3 months. Results Clinical symptoms,the index of liver function,hepatic fibrosis and virus in treatment group were obviously improved,with a significant difference between the two groups(P<0.01) and without any obviously side effect. ConclusionEssential combined with Oxymatrine can significantly improve hepatitis B liver fibrosis,and inhibit hepatitis B virus.
[Key Words]Virus hepatitis; Hepatic fibrosis; Essential; Oxymatrine; Compound red saqe root
我院自2006年4月～2008年3月對43例慢性乙肝肝纤维化患者采用易善复联合苦参素治疗,取得较好的疗效报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择
全部病例均选自我院2006年4月～2008年3月的住院和门诊病人。共83例慢性乙型肝炎患者,均排除甲、丙、丁、戊型病毒感染,诊断标准按2000年病毒性肝炎防治方案(西安)[1]。全部病例均符合病毒性肝炎肝纤维化诊断标准。随机分为两组,治疗组43例,男性30例,女性13例,年龄(36±13)岁,病程1～15年,平均7.6年;对照组40例,男性29例,女性11例,年龄(36±11)岁,病程11个月～14年,平均7.4年。两组患者在年龄、性别、病程及治疗前症状、体征、肝功能、肝纤维化指标方面差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组:复方丹参注射液20mL加入5% GS 250mL中静滴,一日一次,4周后改为口服复方丹参片3片,一日三次,总疗程3个月;治疗组:易善复(多烯磷脂酰胆碱)465mg静脉滴注,一日一次,4周后改为2片,一日三次,苦参素针(由江苏正大天晴药业股份有限公司生产600mg/100mL)600mg静脉滴注,一日一次,4周后改为苦参素胶囊200mg一日三次,总疗程三个月。
1.3 观察指标
分别于治疗前及治疗后3个月检测值为观察指标:(1)生化指标:ALT、AST、ALB、TBIL,采用全自动生化分析仪检测;(2)血清肝纤维化指标:透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和层粘蛋白(LN),采用放射免疫法检测;(3)HBV-DNA采用PCR定量检测。
1.4 疗效判定标准
①显效:临床症状基本消失、肝脾回缩或固定不变、主要生化指标恢复正常;②有效:症状改善、肝脾无明显变化,肝功能ALT下降60%以上,TBIL下降50%以上,肝纤维化指标下降;③无效:症状、体征、生化指标均无明显变化。
1.5 统计学处理
采用t检验及χ2检验。
2 结果
2.1 两组疗效比较(表1)
2.2 两组治疗前后肝功能变化(表2)
2.3 两组治疗前后血清肝纤维化指标的对比(表3)
2.4 两组治疗前后HBV-DNA变化(表4)
3 讨论
乙型肝炎肝纤维化是向肝硬化发展的重要环节,肝脏纤维化是一种肝内弥漫性细胞外基质过度沉积的病理过程[2],其纤维化程度与肝细胞炎症、坏死及免疫功能紊乱密切相关。其特征是以胶原蛋白为主的细胞外基质各成分增多、降解相对不足,过多沉积在肝内。而病毒引起的肝细胞损伤是启动肝纤维化的第一个病理生理环节[3]。复方丹参可通过改善肝脏微循环,刺激胶原酶活性,促进胶原降解达到抗纤维化的作用[4]。本研究复方丹参为对照组治疗慢性乙型肝炎,其纤维化指标较治疗前有明显的改善,显示其有较肯定的抗纤维化作用,但因其无抗肝脏炎症、修复肝组织及抗病毒的作用。故在症状、肝功能、病毒学指标改善方面不理想。治疗组应用易善复联合苦参素治疗后,血清肝纤维化指标较治疗前明显下降且优于对照组,具有显著性差异,并且在症状改善、肝功能恢复及病毒学指标的改善方面较对照组有更明显效果。表明易善复与苦参素联合治疗具有较为理想的抗肝纤维化、恢复肝功能及抗病毒的作用。
易善复是由大豆中提取的磷脂精制而成,其主要活性成分是必需磷脂(1,2-二亚油酰磷脂酰胆碱)。药理学研究表明,易善复主要成分是天然多烯磷脂酰胆碱、维生素B族、维生素E族等物质。必需磷脂具有以下作用[5]:(1)是细胞膜的组成部分,对以破坏的肝细胞膜结构具有生理性修复作用;(2)降低炎症反应增强肝细胞及线粒体的修复能力,对肝细胞具有再生作用;(3)能够降低脂质过氧化,防止肝细胞损伤;(4)抑制胶原形成;(5)抑制纤维刺激因子脂质过氧化物生成。有研究通过肝活检复查显示,易善复治疗后肝细胞脂肪变、炎症、坏死及纤维化程度减轻[6]。苦参素是从天然植物苦豆子中提取,主要成分是氧化苦参碱,具有抗炎、抗病毒、抑制免疫、抗肿瘤等生物学作用[7,8]。其抗纤维化作用可能与以下因素有关:(1)降低TGF-β1水平:TGF-β1与肝纤维化的发生机制有密切关系,是已知最强的促肝纤维化因子之一[9]。苦参素通过降低TGF-β1水平抑制肝星状细胞活化分泌ECM,发挥抗纤维化作用;(2)降低PAF水平,抑制肝星状细胞活化,减少释放ECM,中和肝星状细胞的收缩,改善肝脏微循环,从而具有抗纤维化作用[10]。动物实验表明,苦参素可直接刺激细胞产生干扰素,也能对抗免疫抑制剂产生作用,恢复并促进受抑制的细胞产生干扰素,其抗病毒主要是抑制细胞分泌HbsAg和HbeAg,调节免疫、刺激机体产生高浓度干扰素以及提升白细胞。苦参素抗病毒机制可能为诱导细胞内某种物质如干扰素等细胞因子产生,从而加强病毒基因产物的降解,苦参素的化学结构与嘌呤的结构类似,其在细胞或体内可干扰病毒的合成[11]。
本研究表明,易善复与苦参素联合治疗慢性乙肝合并肝纤维化能起到协同作用,对促进肝脏脂肪代谢、阻止肝脏慢性炎症、防止肝细胞损伤、修复损伤的肝细胞、阻止或改善肝纤维化有明显的疗效,并且苦参素对乙肝病毒HBV-DNA、HbeAg的转阴及HbeAg/HbeAb的血清转换均有较好的作用。二者联合治疗乙肝肝纤维化疗效肯定,无明显副作用,值得推广。
[参考文献]
[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华传染病杂志,2001,19(1):55-61.
[2] Iredaie JP. Cirrhosis:new research provides a basis for rational and targeted treatmends[J]. BMJ,2003,327(19):143-147.
[3] 來丽娜,方步武. 肝纤维化治疗的探索[J]. 中西医结合肝病杂志,2003, 13:381.
[4] 吕礼英,曹登云,吴琳,等. 肝纤维化血清标志物水平与慢性肝病肝损伤的关系[J]. 中华肝脏病杂志,1999,(3):174.
[5] 刘尔瑜,王宝恩,朱家璇. 丹参对实验性肝纤维化的治疗作用[J]. 肝脏病杂志,1993,(1):71.
[6] 范竹萍,曾民德,巫善明. 易善复注射液治疗慢性肝病临床疗效[J]. 肝脏,2001,6(1):26-29.
[7] 李丹,王平全,张楠森. 苦参碱类生物碱的研究进展及临床应用[J]. 中草药,1996,27(3):308-311.
[8] 李先荣. 苦参生物碱抗小鼠转移性肿瘤的实验研究[J]. 中西医结合杂志,1982,2(1):42-43.
[9] Taniguchi H,Kato N,Otsuka M,et al. Hepatitis C virus core pro-tein upregulates transforming growth facto>beta 1 transcription[J]. J Med Virol,2004,72(1):52-59.
[10] 池肇春. 实用临床肝脏病学[M]. 北京:中国医药科学出版社,2000:226-227.
[11] 钱丽晶,杨慧媛,刘燕. 拉米夫定联合苦参碱治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J]. 实用肝脏病杂志,2005,8(2):107.
(收稿日期:2009-05-21)
[关键词] 病毒性肝炎; 肝纤维化; 易善复; 苦参素; 复方丹参
[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)23-69-02
Combination of Essential and Oxymatrine in the Treatment of Hepatitis B Liver Fibrosis
LI Wenquan FAN Xiuping CAO Chunxiao
The Second People’s Hospital of Yinbi City,Sichuan 644000,China
[Abstract] ObjectiveTo study clinical efficacy of combination of Essential and Oxymatrine in hepatitis B liver fibrosis. MethodsEighty-three patients with hepatitis B liver fibrosis were divided into treatment group and control group randomly. There were 43 csaes in the treatment group receiving Essential and Oxymatrine,and the control group(n=40) receiving compound red saqe root,both for 3 months. Results Clinical symptoms,the index of liver function,hepatic fibrosis and virus in treatment group were obviously improved,with a significant difference between the two groups(P<0.01) and without any obviously side effect. ConclusionEssential combined with Oxymatrine can significantly improve hepatitis B liver fibrosis,and inhibit hepatitis B virus.
[Key Words]Virus hepatitis; Hepatic fibrosis; Essential; Oxymatrine; Compound red saqe root
我院自2006年4月～2008年3月對43例慢性乙肝肝纤维化患者采用易善复联合苦参素治疗,取得较好的疗效报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择
全部病例均选自我院2006年4月～2008年3月的住院和门诊病人。共83例慢性乙型肝炎患者,均排除甲、丙、丁、戊型病毒感染,诊断标准按2000年病毒性肝炎防治方案(西安)[1]。全部病例均符合病毒性肝炎肝纤维化诊断标准。随机分为两组,治疗组43例,男性30例,女性13例,年龄(36±13)岁,病程1～15年,平均7.6年;对照组40例,男性29例,女性11例,年龄(36±11)岁,病程11个月～14年,平均7.4年。两组患者在年龄、性别、病程及治疗前症状、体征、肝功能、肝纤维化指标方面差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组:复方丹参注射液20mL加入5% GS 250mL中静滴,一日一次,4周后改为口服复方丹参片3片,一日三次,总疗程3个月;治疗组:易善复(多烯磷脂酰胆碱)465mg静脉滴注,一日一次,4周后改为2片,一日三次,苦参素针(由江苏正大天晴药业股份有限公司生产600mg/100mL)600mg静脉滴注,一日一次,4周后改为苦参素胶囊200mg一日三次,总疗程三个月。
1.3 观察指标
分别于治疗前及治疗后3个月检测值为观察指标:(1)生化指标:ALT、AST、ALB、TBIL,采用全自动生化分析仪检测;(2)血清肝纤维化指标:透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和层粘蛋白(LN),采用放射免疫法检测;(3)HBV-DNA采用PCR定量检测。
1.4 疗效判定标准
①显效:临床症状基本消失、肝脾回缩或固定不变、主要生化指标恢复正常;②有效:症状改善、肝脾无明显变化,肝功能ALT下降60%以上,TBIL下降50%以上,肝纤维化指标下降;③无效:症状、体征、生化指标均无明显变化。
1.5 统计学处理
采用t检验及χ2检验。
2 结果
2.1 两组疗效比较(表1)
2.2 两组治疗前后肝功能变化(表2)
2.3 两组治疗前后血清肝纤维化指标的对比(表3)
2.4 两组治疗前后HBV-DNA变化(表4)
3 讨论
乙型肝炎肝纤维化是向肝硬化发展的重要环节,肝脏纤维化是一种肝内弥漫性细胞外基质过度沉积的病理过程[2],其纤维化程度与肝细胞炎症、坏死及免疫功能紊乱密切相关。其特征是以胶原蛋白为主的细胞外基质各成分增多、降解相对不足,过多沉积在肝内。而病毒引起的肝细胞损伤是启动肝纤维化的第一个病理生理环节[3]。复方丹参可通过改善肝脏微循环,刺激胶原酶活性,促进胶原降解达到抗纤维化的作用[4]。本研究复方丹参为对照组治疗慢性乙型肝炎,其纤维化指标较治疗前有明显的改善,显示其有较肯定的抗纤维化作用,但因其无抗肝脏炎症、修复肝组织及抗病毒的作用。故在症状、肝功能、病毒学指标改善方面不理想。治疗组应用易善复联合苦参素治疗后,血清肝纤维化指标较治疗前明显下降且优于对照组,具有显著性差异,并且在症状改善、肝功能恢复及病毒学指标的改善方面较对照组有更明显效果。表明易善复与苦参素联合治疗具有较为理想的抗肝纤维化、恢复肝功能及抗病毒的作用。
易善复是由大豆中提取的磷脂精制而成,其主要活性成分是必需磷脂(1,2-二亚油酰磷脂酰胆碱)。药理学研究表明,易善复主要成分是天然多烯磷脂酰胆碱、维生素B族、维生素E族等物质。必需磷脂具有以下作用[5]:(1)是细胞膜的组成部分,对以破坏的肝细胞膜结构具有生理性修复作用;(2)降低炎症反应增强肝细胞及线粒体的修复能力,对肝细胞具有再生作用;(3)能够降低脂质过氧化,防止肝细胞损伤;(4)抑制胶原形成;(5)抑制纤维刺激因子脂质过氧化物生成。有研究通过肝活检复查显示,易善复治疗后肝细胞脂肪变、炎症、坏死及纤维化程度减轻[6]。苦参素是从天然植物苦豆子中提取,主要成分是氧化苦参碱,具有抗炎、抗病毒、抑制免疫、抗肿瘤等生物学作用[7,8]。其抗纤维化作用可能与以下因素有关:(1)降低TGF-β1水平:TGF-β1与肝纤维化的发生机制有密切关系,是已知最强的促肝纤维化因子之一[9]。苦参素通过降低TGF-β1水平抑制肝星状细胞活化分泌ECM,发挥抗纤维化作用;(2)降低PAF水平,抑制肝星状细胞活化,减少释放ECM,中和肝星状细胞的收缩,改善肝脏微循环,从而具有抗纤维化作用[10]。动物实验表明,苦参素可直接刺激细胞产生干扰素,也能对抗免疫抑制剂产生作用,恢复并促进受抑制的细胞产生干扰素,其抗病毒主要是抑制细胞分泌HbsAg和HbeAg,调节免疫、刺激机体产生高浓度干扰素以及提升白细胞。苦参素抗病毒机制可能为诱导细胞内某种物质如干扰素等细胞因子产生,从而加强病毒基因产物的降解,苦参素的化学结构与嘌呤的结构类似,其在细胞或体内可干扰病毒的合成[11]。
本研究表明,易善复与苦参素联合治疗慢性乙肝合并肝纤维化能起到协同作用,对促进肝脏脂肪代谢、阻止肝脏慢性炎症、防止肝细胞损伤、修复损伤的肝细胞、阻止或改善肝纤维化有明显的疗效,并且苦参素对乙肝病毒HBV-DNA、HbeAg的转阴及HbeAg/HbeAb的血清转换均有较好的作用。二者联合治疗乙肝肝纤维化疗效肯定,无明显副作用,值得推广。
[参考文献]
[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华传染病杂志,2001,19(1):55-61.
[2] Iredaie JP. Cirrhosis:new research provides a basis for rational and targeted treatmends[J]. BMJ,2003,327(19):143-147.
[3] 來丽娜,方步武. 肝纤维化治疗的探索[J]. 中西医结合肝病杂志,2003, 13:381.
[4] 吕礼英,曹登云,吴琳,等. 肝纤维化血清标志物水平与慢性肝病肝损伤的关系[J]. 中华肝脏病杂志,1999,(3):174.
[5] 刘尔瑜,王宝恩,朱家璇. 丹参对实验性肝纤维化的治疗作用[J]. 肝脏病杂志,1993,(1):71.
[6] 范竹萍,曾民德,巫善明. 易善复注射液治疗慢性肝病临床疗效[J]. 肝脏,2001,6(1):26-29.
[7] 李丹,王平全,张楠森. 苦参碱类生物碱的研究进展及临床应用[J]. 中草药,1996,27(3):308-311.
[8] 李先荣. 苦参生物碱抗小鼠转移性肿瘤的实验研究[J]. 中西医结合杂志,1982,2(1):42-43.
[9] Taniguchi H,Kato N,Otsuka M,et al. Hepatitis C virus core pro-tein upregulates transforming growth facto>beta 1 transcription[J]. J Med Virol,2004,72(1):52-59.
[10] 池肇春. 实用临床肝脏病学[M]. 北京:中国医药科学出版社,2000:226-227.
[11] 钱丽晶,杨慧媛,刘燕. 拉米夫定联合苦参碱治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J]. 实用肝脏病杂志,2005,8(2):107.
(收稿日期:2009-05-21)