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摘要：目的 观察度洛西汀治疗卒中后疼痛的临床疗效与不良反应。方法 66例卒中后疼痛患者随机分为治疗组35例和对照组31例。治疗组给予度洛西汀，对照组给予阿米替林。分别于治疗前、治疗2周、治疗4周评定对比视觉模拟量表（VAS）、汉密顿焦虑量表（HAMA）、汉密顿抑郁量表（HAMD），观察疗效及药物不良反应。结果 2组患者在第2、4周的疼痛治疗有效率无统计学差异（P>0.05）。治疗组的不良反应发生率明显小于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。结论 度洛西汀治疗卒中后疼痛疗效与阿米替林相当，但药物不良反应明显低于阿米替林。
关键词：卒中后疼痛;度洛西汀;阿米替林
Clinical observation of duloxetine on pain after stoke
Ma Hai-rong，Cai Qiu-fang，Sheng li-qin.
Department of neurology，Kunshan City Hospital of traditional Chinese Medicine.
【Abstract】：Objective To explore the efficacy and safety of duloxetine on pain after stroke.Method Sixty-six patients of pain after stroke were randomly divided into treatment group 35 cases and control group 31 cases.Treatment group were treated with duloxetine，control group were treated with amitriptyline.The patients were assessed with pain visual analogue scale（VAS），Hamilton anxiety scale（HAMA），Hamilton depression scale（HAMD）before treatment and 2，4 weeks after，respectively.Results Efficacy rate of the two groups since the second，fourth week after treatment showed no significant difference（P > 0.05）.The adverse reaction in treatment group was significantly less than that of the control group，and the difference was significant（P < 0.01）.Conclusion Duloxetine and amitriptyline have the same effect for pain after stroke，but the adverse reaction is significantly less than that of amitriptyline.
【Key words】Post-stroke pain;Duloxetine;Amitriptyline
卒中后疼痛（poststrock pain，PSP）是中枢神经病理性疼痛的一种常见类型，是指脑梗死或脑出血相关的偏侧躯体疼痛或感觉异常，严重影响患者的生活，部分患者并发卒中后抑郁。三环类抗抑郁药是目前公认的治疗神经病理性疼痛的一线用药，阿米替林是其代表性药物[1]。三环类抗抑郁药副作用多，而卒中高发于老年人，副作用影响了用药的依从性。度洛西汀属于双通道抗抑郁药，对于糖尿病周围神经病理性疼痛[2]、纤维肌痛[3]、抑郁症伴躯体疼痛障碍[4]等与疼痛相关的疾病具有良好的疗效。本研究旨在比较度洛西汀与阿米替林治疗卒中后并发肢体疼痛的临床疗效和安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 研究对象为2012年1月到2014年5月我院神经内科门诊患卒中后疼痛的患者。入组标准①均符合1995年第4届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准。②患侧肢体弥漫性疼痛，病程≥3个月。③视觉模拟量表（VAS）评分≥3分。④排除意识障碍、失语、癫痫、痴呆、严重心肝肾疾病及既往精神病史患者。⑤患者及（或）家属知情同意。入组患者66例，随机分为治疗组（度洛西汀组）35例和对照组（阿米替林组）31例。治疗组男15例，女20例;脑出血5例，脑梗死30例;平均年龄61.89±9.54岁。对照组男13例，女18例;脑出血4例，脑梗死27例;平均年龄62.61±11.26岁。两组性别、年龄无统计学差异（P>0.05），具有可比性。
1.2方法 两组观察前2周内未服用任何抗抑郁药及解热镇痛药。治疗组口服度洛西汀胶囊，起始剂量为30mg·d-1、1次·d-1、与早餐同服;第3天开始60 mg·d-1、1次·d-1、与早餐同服。对照组给予阿米替林口服，起始剂量为12.5mg·d-1、1次·d-1、晚20点服;第3天加量到25 mg·d-1、1次·d-1;第5天加量到早晚各25mg;第9天加量到早25mg、晚50mg。两组均给予卒中的基础治疗。
1.3 疗效评价 分别在治疗前、治疗2、4周由同一位医生进行评定。①VAS：用10cm长线，以0分处表示无痛、10分处表示最痛。患者在线上标记出代表其疼痛强度的点。医生根据患者标出的位置评出分数。治疗前后比较，减分率≥75%為显效、25%≤减分率<75%为有效、减分率<25%为无效。②汉密顿焦虑量表（HAMA）及汉密顿抑郁量表（HAMD）评估，但其初始分值并不作为入组的筛选条件，治疗前后的减分也不作为疗效评价的依据。③不良反应：对服药期间患者出现的不良反应进行记录并比较不良反应的发生率。 1.4统计学处理 采用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料用（均数±标准差）表示;组间比较采用t检验。计数资料采用X2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1提前终止情况 治疗组有5例患者因不良反应退出，1例失访。对照组有4例患者因不良反应退出。
2.2疗效 两组治疗前VAS评分、HAMD评分、HAMA评分差异无显著性（P>0.05）。经过2周、4周治疗后，两组VAS评分较治疗前明显改善（P<0.01），见表1。但两组间对疼痛治疗有效率无统计学差异（P>0.05），见表2、3。治疗后患者HAMD、HAMA评分均较治疗前明显下降，由于入选病例并未将HAMD、HAMA评分设为入选标准，且相当一部分患者入选时评分并未达到抑郁症及焦虑症的判定标准，故虽记录并比较了治疗前后的评分变化，但未比较其变化是否有统计学差异。
2.3不良反应 治疗组不良反应发生16例（36人次），发生率46%。对照组不良反应发生24例（64人次）发生率77%。两组不良反应总体发生率有显著性差异（P<0.01），见表4，治疗组明显小于对照组。
表1两组治疗前、治疗2周、治疗4周VAS、HAMD、HAMA评分对比（分，
）
两组患者治疗前后VAS评分比较P<0.01。
表2 治疗2周两组有效率比较
两组有效率比较无统计学差异，P>0.05。
表3 治疗4周两组有效率比较
两组有效率比较无统计学差异，P>0.05。
表4 两组不良发应比较（例次）
3 讨论
卒中后发生疼痛的比例约为8%-55%，仅次于运动障碍和认知障碍[5]，其疼痛性质多样，可表现为持续性烧灼样、针刺样、蚁走样、酸麻样、挤压样、冷冻样痛或间歇性闪电样痛等，部分患者对疼痛难以描述。疼痛程度多为中等程度（VAS评分3-6分）。许多因素能够诱发或加重疼痛，如：冷热、肢体运动、触摸、强光、情绪变化等。
PSP产生的机理可能是脊髓-丘脑-皮质通路的损伤[6]。中枢脱抑制、中枢易感性及对刺激反应的失衡均起到了一定的作用[1]。
三环类抗抑郁药是目前治疗神经病理性疼痛的一线用药，阿米替林可以显著减轻PSP患者的疼痛程度，但由于心血管及抗胆碱能不良反应限制了临床应用，尤其是罹患卒中的多为老年人。度洛西汀为选择性5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂，能提高中枢神经系统5-HT和NE的浓度。此两种递质共同作用可以增强下行抑制通路的功能，减少脊髓内伤性感受信号的上传，发挥镇痛作用[7]，且有研究显示其对疼痛的缓解与患者的抑郁程度无关[8]。另外还有研究证明度洛西汀可降低血浆P物质（SP）的浓度[9]，而SP是伤害性感受信号传递中的重要神经递质，在痛觉的形成中起重要作用。SP水平的降低也可能是度洛西汀缓解PSP的机制之一。
本研究对比了阿米替林和度洛西汀治疗PSP的疗效，结果显示两者对疼痛的缓解作用无显著性差别，但度洛西汀组的不良反应发生率明显低于阿米替林组。
卒中后疼痛极大的影响了患者的康复，且持续的疼痛可导致和加重患者的焦虑及抑郁症状，降低患者的生活质量。度洛西汀及阿米替林是治疗PSP的有效药物，度洛西汀药物耐受性优于阿米替林，但对于经济承受力较差、年龄相对较轻合并疾病少的患者，阿米替林也不失为一有效选择。
参考文献：
[1] 黄光宇，徐建国.神经病理性疼痛临床诊疗学[M].1版.人民卫生出版社，2010：277-279.
[2] WERNICKE J F，PRITCHETT Y L，DSOUZA D N，et al.A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain[J].Neurology，2006，24，67（8）：1411-1420.
[3]ROOKS D S.Fibromyalgia treatment update[J].Curr Opin Rheumatol，2007，19（2）：111-117.
[4] DETKE M J，LU Y，GOLDSTEIN D J.et al.Duloxetine，60mg oncedaily，for major depressive disorder：a randomized doubleblind placebo-controlled trail[J].J Clin Psychiatry，2002，63（4）：308-315.
[5]HANSEN A P，MARCUSSEN N S，KLIT H.et al.Pain following stroke：a prospective study[J]Eur J Pain，2012，16（8）：1128-1136.
[6]HONG J H，BAI D S，JEONG J Y，et al.Injury of the spino-thalamo-cortical pathway is necessary for central post-stroke pain[J].Eur Neurol，2010，64（3）：163-168.
[7]REN K，DUBNER R.Descending modulation in persistent pain：an update[J].Pain，2012，100（1-2）：1-6.
[8]BRANNAN S K，MALLINCKRODT C H，BROWN E B，et al.Duloxetine 60mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder[J].J Psychiatr Res，2005，39（1）：43-53.
[9]吕文标，周爱华，丁郁成等.度洛西汀对伴有躯体疼痛症状的抑郁症患者血浆P物质水平的影響及其与疗效的关系[J].精神医学杂志，2012，25（2）：103-105.
通讯作者：马海蓉，江苏省昆山市中医院神经内科。
关键词：卒中后疼痛;度洛西汀;阿米替林
Clinical observation of duloxetine on pain after stoke
Ma Hai-rong，Cai Qiu-fang，Sheng li-qin.
Department of neurology，Kunshan City Hospital of traditional Chinese Medicine.
【Abstract】：Objective To explore the efficacy and safety of duloxetine on pain after stroke.Method Sixty-six patients of pain after stroke were randomly divided into treatment group 35 cases and control group 31 cases.Treatment group were treated with duloxetine，control group were treated with amitriptyline.The patients were assessed with pain visual analogue scale（VAS），Hamilton anxiety scale（HAMA），Hamilton depression scale（HAMD）before treatment and 2，4 weeks after，respectively.Results Efficacy rate of the two groups since the second，fourth week after treatment showed no significant difference（P > 0.05）.The adverse reaction in treatment group was significantly less than that of the control group，and the difference was significant（P < 0.01）.Conclusion Duloxetine and amitriptyline have the same effect for pain after stroke，but the adverse reaction is significantly less than that of amitriptyline.
【Key words】Post-stroke pain;Duloxetine;Amitriptyline
卒中后疼痛（poststrock pain，PSP）是中枢神经病理性疼痛的一种常见类型，是指脑梗死或脑出血相关的偏侧躯体疼痛或感觉异常，严重影响患者的生活，部分患者并发卒中后抑郁。三环类抗抑郁药是目前公认的治疗神经病理性疼痛的一线用药，阿米替林是其代表性药物[1]。三环类抗抑郁药副作用多，而卒中高发于老年人，副作用影响了用药的依从性。度洛西汀属于双通道抗抑郁药，对于糖尿病周围神经病理性疼痛[2]、纤维肌痛[3]、抑郁症伴躯体疼痛障碍[4]等与疼痛相关的疾病具有良好的疗效。本研究旨在比较度洛西汀与阿米替林治疗卒中后并发肢体疼痛的临床疗效和安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 研究对象为2012年1月到2014年5月我院神经内科门诊患卒中后疼痛的患者。入组标准①均符合1995年第4届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准。②患侧肢体弥漫性疼痛，病程≥3个月。③视觉模拟量表（VAS）评分≥3分。④排除意识障碍、失语、癫痫、痴呆、严重心肝肾疾病及既往精神病史患者。⑤患者及（或）家属知情同意。入组患者66例，随机分为治疗组（度洛西汀组）35例和对照组（阿米替林组）31例。治疗组男15例，女20例;脑出血5例，脑梗死30例;平均年龄61.89±9.54岁。对照组男13例，女18例;脑出血4例，脑梗死27例;平均年龄62.61±11.26岁。两组性别、年龄无统计学差异（P>0.05），具有可比性。
1.2方法 两组观察前2周内未服用任何抗抑郁药及解热镇痛药。治疗组口服度洛西汀胶囊，起始剂量为30mg·d-1、1次·d-1、与早餐同服;第3天开始60 mg·d-1、1次·d-1、与早餐同服。对照组给予阿米替林口服，起始剂量为12.5mg·d-1、1次·d-1、晚20点服;第3天加量到25 mg·d-1、1次·d-1;第5天加量到早晚各25mg;第9天加量到早25mg、晚50mg。两组均给予卒中的基础治疗。
1.3 疗效评价 分别在治疗前、治疗2、4周由同一位医生进行评定。①VAS：用10cm长线，以0分处表示无痛、10分处表示最痛。患者在线上标记出代表其疼痛强度的点。医生根据患者标出的位置评出分数。治疗前后比较，减分率≥75%為显效、25%≤减分率<75%为有效、减分率<25%为无效。②汉密顿焦虑量表（HAMA）及汉密顿抑郁量表（HAMD）评估，但其初始分值并不作为入组的筛选条件，治疗前后的减分也不作为疗效评价的依据。③不良反应：对服药期间患者出现的不良反应进行记录并比较不良反应的发生率。 1.4统计学处理 采用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料用（均数±标准差）表示;组间比较采用t检验。计数资料采用X2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1提前终止情况 治疗组有5例患者因不良反应退出，1例失访。对照组有4例患者因不良反应退出。
2.2疗效 两组治疗前VAS评分、HAMD评分、HAMA评分差异无显著性（P>0.05）。经过2周、4周治疗后，两组VAS评分较治疗前明显改善（P<0.01），见表1。但两组间对疼痛治疗有效率无统计学差异（P>0.05），见表2、3。治疗后患者HAMD、HAMA评分均较治疗前明显下降，由于入选病例并未将HAMD、HAMA评分设为入选标准，且相当一部分患者入选时评分并未达到抑郁症及焦虑症的判定标准，故虽记录并比较了治疗前后的评分变化，但未比较其变化是否有统计学差异。
2.3不良反应 治疗组不良反应发生16例（36人次），发生率46%。对照组不良反应发生24例（64人次）发生率77%。两组不良反应总体发生率有显著性差异（P<0.01），见表4，治疗组明显小于对照组。
表1两组治疗前、治疗2周、治疗4周VAS、HAMD、HAMA评分对比（分，
）
两组患者治疗前后VAS评分比较P<0.01。
表2 治疗2周两组有效率比较
两组有效率比较无统计学差异，P>0.05。
表3 治疗4周两组有效率比较
两组有效率比较无统计学差异，P>0.05。
表4 两组不良发应比较（例次）
3 讨论
卒中后发生疼痛的比例约为8%-55%，仅次于运动障碍和认知障碍[5]，其疼痛性质多样，可表现为持续性烧灼样、针刺样、蚁走样、酸麻样、挤压样、冷冻样痛或间歇性闪电样痛等，部分患者对疼痛难以描述。疼痛程度多为中等程度（VAS评分3-6分）。许多因素能够诱发或加重疼痛，如：冷热、肢体运动、触摸、强光、情绪变化等。
PSP产生的机理可能是脊髓-丘脑-皮质通路的损伤[6]。中枢脱抑制、中枢易感性及对刺激反应的失衡均起到了一定的作用[1]。
三环类抗抑郁药是目前治疗神经病理性疼痛的一线用药，阿米替林可以显著减轻PSP患者的疼痛程度，但由于心血管及抗胆碱能不良反应限制了临床应用，尤其是罹患卒中的多为老年人。度洛西汀为选择性5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂，能提高中枢神经系统5-HT和NE的浓度。此两种递质共同作用可以增强下行抑制通路的功能，减少脊髓内伤性感受信号的上传，发挥镇痛作用[7]，且有研究显示其对疼痛的缓解与患者的抑郁程度无关[8]。另外还有研究证明度洛西汀可降低血浆P物质（SP）的浓度[9]，而SP是伤害性感受信号传递中的重要神经递质，在痛觉的形成中起重要作用。SP水平的降低也可能是度洛西汀缓解PSP的机制之一。
本研究对比了阿米替林和度洛西汀治疗PSP的疗效，结果显示两者对疼痛的缓解作用无显著性差别，但度洛西汀组的不良反应发生率明显低于阿米替林组。
卒中后疼痛极大的影响了患者的康复，且持续的疼痛可导致和加重患者的焦虑及抑郁症状，降低患者的生活质量。度洛西汀及阿米替林是治疗PSP的有效药物，度洛西汀药物耐受性优于阿米替林，但对于经济承受力较差、年龄相对较轻合并疾病少的患者，阿米替林也不失为一有效选择。
参考文献：
[1] 黄光宇，徐建国.神经病理性疼痛临床诊疗学[M].1版.人民卫生出版社，2010：277-279.
[2] WERNICKE J F，PRITCHETT Y L，DSOUZA D N，et al.A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain[J].Neurology，2006，24，67（8）：1411-1420.
[3]ROOKS D S.Fibromyalgia treatment update[J].Curr Opin Rheumatol，2007，19（2）：111-117.
[4] DETKE M J，LU Y，GOLDSTEIN D J.et al.Duloxetine，60mg oncedaily，for major depressive disorder：a randomized doubleblind placebo-controlled trail[J].J Clin Psychiatry，2002，63（4）：308-315.
[5]HANSEN A P，MARCUSSEN N S，KLIT H.et al.Pain following stroke：a prospective study[J]Eur J Pain，2012，16（8）：1128-1136.
[6]HONG J H，BAI D S，JEONG J Y，et al.Injury of the spino-thalamo-cortical pathway is necessary for central post-stroke pain[J].Eur Neurol，2010，64（3）：163-168.
[7]REN K，DUBNER R.Descending modulation in persistent pain：an update[J].Pain，2012，100（1-2）：1-6.
[8]BRANNAN S K，MALLINCKRODT C H，BROWN E B，et al.Duloxetine 60mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder[J].J Psychiatr Res，2005，39（1）：43-53.
[9]吕文标，周爱华，丁郁成等.度洛西汀对伴有躯体疼痛症状的抑郁症患者血浆P物质水平的影響及其与疗效的关系[J].精神医学杂志，2012，25（2）：103-105.
通讯作者：马海蓉，江苏省昆山市中医院神经内科。