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【摘要】哮喘是常见的慢性呼吸道疾病,哮喘是常见的慢性呼吸道疾病,近年来发病率、病死率均呈增高趋势。哮喘主要特征为气道高反应性(BHR)。药物治疗的主要目的是消除气道基本炎症病变,缓解气体阻塞。
【关键词】抗哮喘药物;临床应用与展望
【中图分类号】R974【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)10-004-1
1抗哮喘药物临床应用现状
治疗哮喘的药物主要包括抗胆碱能药物、β2-受体激动剂、黄嘌呤类药物、糖皮质激素、抗过敏性药物、介质拮抗剂等。其中糖皮质激素具有抗炎和抗免疫作用,成为消除气道慢性炎症和降低气道高反应的最佳药物,吸入剂疗效高,不良反应小,列为防治哮喘第1线药物。
1.1抗胆碱能药物这类药物具有抗组织胺和阻抑胆碱受体,降低环磷鸟苷(cGMP)水平,舒张气管平滑肌,减少气道粘液分泌的作用,对缓解期哮喘、发作期哮喘和夜间哮喘均有较好的疗效,但比β2-受体激动剂起效慢,最大作用强度较小,对周围气道较弱,对重症哮喘作用较差,一般作为二线药物支气管扩张剂)。例如阿托品、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧化托溴铵(oxitropium bromide)、甲硝阿托品(atropine methomitrate)。
1.2β2-受体激动剂β2-受体激动剂是目前最有效的支气管扩张药,通过激活平滑肌细胞腺苷酸环化酶促进cAMP合成,激活cAMP蛋白激酶,使一些功能蛋白质磷酸化,以及通过降低细胞内游离Ca2+等机制,舒张平滑肌,起效快,但缺乏抗炎作用,长期过量使用可造成气管反应增多,出现致命性副作用。临床应用沙丁胺醇、特布他林(terbutaline)、克仑特罗(clenbuterol)、妥洛特罗(tulobuterol)等短效、中效制剂、福莫特罗(formaoterol)、沙美特罗(salmeterol)长效吸入制剂。
1.3黄嘌呤类药物黄嘌呤类药物具有较弱的抗炎活性及非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制作用,具有很强的腺苷受体拮抗活性,致使其有效治疗指数很窄。茶碱类对夜间发作的哮喘患者有较好的疗效。茶碱缓释剂是目前最常用的支气管解痉剂,是中度哮喘的首选药物。正在临床验证的登布茶碱(denbufullin)是第一个有PDEIV选择活性,而无明显腺苷受体活性的黄嘌呤化合物。
1.4糖皮质激素糖皮质激素具有抗炎、抑制组织胺的释放、抑制PDE的活性、阻断儿茶酚胺等作用,在治疗哮喘中起到十分重要的作用。试验证明,长期糖皮质激素吸入疗法可减少或根治哮喘发作,减少气道反应和病死率;缺点是口服制剂不良反应严重,吸入剂病人依从性差。临床应用吸入剂有丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)及氟替卡松(fluticasone,长效);口服剂有强的松、地塞米松、强的松龙;注射剂有甲泼尼龙、氢化可的松及琥珀酸氢化可的松等。
1.5抗过敏药物这类药物主要有色甘酸钠和奈多罗米钠(nedoeromil sodium),用于因过敏原和运动引起的哮喘发作或季节性哮喘,多作为儿童平喘药、预防用药,是目前最有效的非类固醇性气道抗炎药物。同类产品还有酮替酚(ketotifen)、扎普司特(zaprinast)、曲尼司特(tranilast)等。
1.6介质拮抗剂及其他组胺、TXA2、白三烯、血小板活性因子(PAF)、前列腺素等介质,是参与哮喘的主要炎性介质,其拮抗剂有助于缓解和控制哮喘。目前抗组胺药有特非那定、阿司米唑、西替利嗪(certirizine)、环氧酶抑制剂氟化洛芬(flurbiprofen)、苯醌类衍生物AA-2414(TXA2)、奥扎格雷(ozagrel,对血栓素合成酶抑制作用强)、PAF抑制剂银杏苦内酯类、米索前列醇(misoprostol,PGE1拮抗剂,通过抑制环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2),主要用于预防和治疗因NSAIDS引起的胃溃疡和十二指肠溃疡等。
钾通道开放剂克罗卡林(cromakcalin)系新型抗哮喘药,能扩张支气管,又能抑制气道活动亢进。美舒宁(磺酰类非甾体抗炎药)通过许多机制包括选择性的抑制前素的合成、抑制PDEⅣ、抑制PAF的合成、抑制组织胺从人嗜碱性粒细胞和肥大细胞的释放控制哮喘。此外,临床还在试用甲氨喋呤、秋水仙碱、羟基氯喹,α1-受体吸入剂、肝素吸入、金制剂,静脉注射硫酸镁或大剂量免疫球蛋白来缓解哮喘。
2抗哮喘药物展望
2.1PEDⅣ抑制剂PDE能使cAMP和cGMP失活。PDE抑制剂使细胞内cAMP和cGMP含量增加,激活特异性蛋白级联磷酸化,引发多种功能性反应。已确定的7种PDE同功酶中PDEⅣ受到特别关注。因为与哮喘密切相关的炎性细胞中PDEⅣ是主要的同功酶,其抑制剂能有效地减弱其活性。PDEⅣ抑制剂具有抑制介质释放与平滑肌的舒张、抑制微血管渗漏、抑制炎性细胞蓄积、抑制支气管的高反应性等作用,主要副作用是引起恶心、呕吐。国外正在临床试验的PDEⅣ抑制剂有RP73401、LAS-31025、Way-PDA-641、SB 207499、CDP 840等。
2.2白介素拮抗剂IL-4、IL-5、IL-8对哮喘的炎症起着重要作用。IL-8能趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞、肿瘤细胞到达炎症部位,引起炎症或变态反应。IL-4、IL-5也能促进炎症的产生。因此,开发IL-8抑制剂、IL-8单克隆抗体、IL-5抑制剂、IL-4抑制剂会控制一些中度、重度哮喘,减少哮喘病情的加重。
2.3环孢素A(CsA)临床试验表明,一定剂量的CsA能够调节哮喘发病的免疫应答,减轻其症状、减低气道炎症、减少激素用药。
2.4吸入NO气体装置或释放NO的药物研究表明,哮喘发作时NO产生增多,过量NO产生的细胞毒性作用可能是哮喘症状加重的原因。因此,利用外源性NO提供舒张支气管平滑肌的作用,是值得注意的新型治疗手段。
开发新的药物并非完全取代现有品种,而是更合理地使用有效药物。Barnes NC指出未来药物治疗路线将可能如下:糖皮质激素吸入剂加β2-受体激动剂;白介素拮抗剂加β2-受体激动剂;5-脂氧酶加β2-受体激动剂;色甘酸钠或奈多考米钠加β2-受体激动剂;PDEⅣ抑制剂加β2-受体激动剂。
【关键词】抗哮喘药物;临床应用与展望
【中图分类号】R974【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)10-004-1
1抗哮喘药物临床应用现状
治疗哮喘的药物主要包括抗胆碱能药物、β2-受体激动剂、黄嘌呤类药物、糖皮质激素、抗过敏性药物、介质拮抗剂等。其中糖皮质激素具有抗炎和抗免疫作用,成为消除气道慢性炎症和降低气道高反应的最佳药物,吸入剂疗效高,不良反应小,列为防治哮喘第1线药物。
1.1抗胆碱能药物这类药物具有抗组织胺和阻抑胆碱受体,降低环磷鸟苷(cGMP)水平,舒张气管平滑肌,减少气道粘液分泌的作用,对缓解期哮喘、发作期哮喘和夜间哮喘均有较好的疗效,但比β2-受体激动剂起效慢,最大作用强度较小,对周围气道较弱,对重症哮喘作用较差,一般作为二线药物支气管扩张剂)。例如阿托品、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧化托溴铵(oxitropium bromide)、甲硝阿托品(atropine methomitrate)。
1.2β2-受体激动剂β2-受体激动剂是目前最有效的支气管扩张药,通过激活平滑肌细胞腺苷酸环化酶促进cAMP合成,激活cAMP蛋白激酶,使一些功能蛋白质磷酸化,以及通过降低细胞内游离Ca2+等机制,舒张平滑肌,起效快,但缺乏抗炎作用,长期过量使用可造成气管反应增多,出现致命性副作用。临床应用沙丁胺醇、特布他林(terbutaline)、克仑特罗(clenbuterol)、妥洛特罗(tulobuterol)等短效、中效制剂、福莫特罗(formaoterol)、沙美特罗(salmeterol)长效吸入制剂。
1.3黄嘌呤类药物黄嘌呤类药物具有较弱的抗炎活性及非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制作用,具有很强的腺苷受体拮抗活性,致使其有效治疗指数很窄。茶碱类对夜间发作的哮喘患者有较好的疗效。茶碱缓释剂是目前最常用的支气管解痉剂,是中度哮喘的首选药物。正在临床验证的登布茶碱(denbufullin)是第一个有PDEIV选择活性,而无明显腺苷受体活性的黄嘌呤化合物。
1.4糖皮质激素糖皮质激素具有抗炎、抑制组织胺的释放、抑制PDE的活性、阻断儿茶酚胺等作用,在治疗哮喘中起到十分重要的作用。试验证明,长期糖皮质激素吸入疗法可减少或根治哮喘发作,减少气道反应和病死率;缺点是口服制剂不良反应严重,吸入剂病人依从性差。临床应用吸入剂有丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)及氟替卡松(fluticasone,长效);口服剂有强的松、地塞米松、强的松龙;注射剂有甲泼尼龙、氢化可的松及琥珀酸氢化可的松等。
1.5抗过敏药物这类药物主要有色甘酸钠和奈多罗米钠(nedoeromil sodium),用于因过敏原和运动引起的哮喘发作或季节性哮喘,多作为儿童平喘药、预防用药,是目前最有效的非类固醇性气道抗炎药物。同类产品还有酮替酚(ketotifen)、扎普司特(zaprinast)、曲尼司特(tranilast)等。
1.6介质拮抗剂及其他组胺、TXA2、白三烯、血小板活性因子(PAF)、前列腺素等介质,是参与哮喘的主要炎性介质,其拮抗剂有助于缓解和控制哮喘。目前抗组胺药有特非那定、阿司米唑、西替利嗪(certirizine)、环氧酶抑制剂氟化洛芬(flurbiprofen)、苯醌类衍生物AA-2414(TXA2)、奥扎格雷(ozagrel,对血栓素合成酶抑制作用强)、PAF抑制剂银杏苦内酯类、米索前列醇(misoprostol,PGE1拮抗剂,通过抑制环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2),主要用于预防和治疗因NSAIDS引起的胃溃疡和十二指肠溃疡等。
钾通道开放剂克罗卡林(cromakcalin)系新型抗哮喘药,能扩张支气管,又能抑制气道活动亢进。美舒宁(磺酰类非甾体抗炎药)通过许多机制包括选择性的抑制前素的合成、抑制PDEⅣ、抑制PAF的合成、抑制组织胺从人嗜碱性粒细胞和肥大细胞的释放控制哮喘。此外,临床还在试用甲氨喋呤、秋水仙碱、羟基氯喹,α1-受体吸入剂、肝素吸入、金制剂,静脉注射硫酸镁或大剂量免疫球蛋白来缓解哮喘。
2抗哮喘药物展望
2.1PEDⅣ抑制剂PDE能使cAMP和cGMP失活。PDE抑制剂使细胞内cAMP和cGMP含量增加,激活特异性蛋白级联磷酸化,引发多种功能性反应。已确定的7种PDE同功酶中PDEⅣ受到特别关注。因为与哮喘密切相关的炎性细胞中PDEⅣ是主要的同功酶,其抑制剂能有效地减弱其活性。PDEⅣ抑制剂具有抑制介质释放与平滑肌的舒张、抑制微血管渗漏、抑制炎性细胞蓄积、抑制支气管的高反应性等作用,主要副作用是引起恶心、呕吐。国外正在临床试验的PDEⅣ抑制剂有RP73401、LAS-31025、Way-PDA-641、SB 207499、CDP 840等。
2.2白介素拮抗剂IL-4、IL-5、IL-8对哮喘的炎症起着重要作用。IL-8能趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞、肿瘤细胞到达炎症部位,引起炎症或变态反应。IL-4、IL-5也能促进炎症的产生。因此,开发IL-8抑制剂、IL-8单克隆抗体、IL-5抑制剂、IL-4抑制剂会控制一些中度、重度哮喘,减少哮喘病情的加重。
2.3环孢素A(CsA)临床试验表明,一定剂量的CsA能够调节哮喘发病的免疫应答,减轻其症状、减低气道炎症、减少激素用药。
2.4吸入NO气体装置或释放NO的药物研究表明,哮喘发作时NO产生增多,过量NO产生的细胞毒性作用可能是哮喘症状加重的原因。因此,利用外源性NO提供舒张支气管平滑肌的作用,是值得注意的新型治疗手段。
开发新的药物并非完全取代现有品种,而是更合理地使用有效药物。Barnes NC指出未来药物治疗路线将可能如下:糖皮质激素吸入剂加β2-受体激动剂;白介素拮抗剂加β2-受体激动剂;5-脂氧酶加β2-受体激动剂;色甘酸钠或奈多考米钠加β2-受体激动剂;PDEⅣ抑制剂加β2-受体激动剂。