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目的
探讨单独使用免疫检查点阻断剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）、ICI与靶向抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）联合使用两种情况下，免疫反应介导性肝炎（immune-mediated hepatitis，IMH）的组织学表现差异。
方法收集2015至2019年在复旦大学附属中山医院接受抗ICI治疗发生肝功能异常且获得肝组织标本的病例21例。其中10例使用单药ICI，另11例使用ICI及靶向抗血管TKI联合治疗，观察组织病理形态，使用免疫组织化学方法检测程序性死亡配体1、2（programmed cell death-ligand 1, PD-L1/2）表达情况。
结果单药ICI治疗的IMH表现为程度不等、均匀分布于肝小叶及汇管区的炎性病变，并可出现小胆管炎、静脉内皮炎、Kupffer细胞活化及紫癜样变。8例（8/10）出现轻度肝损伤，2例（2/10）出现轻-中度肝损伤。在使用ICI及抗血管TKI联合治疗的患者中，肝损伤往往较为严重，其中4例（4/11）出现中-重度肝损伤，肝细胞桥接坏死、大片坏死，汇管区中-重度炎性病变，部分小胆管上皮变性，伴显著界面性肝炎。在较严重IMH的病例中，较多CD8+的T淋巴细胞聚集在汇管区及肝窦内，且有部分肝窦内皮细胞表达PD-L1。单药治疗、联合治疗中各有2例发生死亡，其中联合治疗组中有1例发生急性多发性肝炎，肝组织大片凝固性坏死，肝功能不可逆损伤，最终患者因多系统免疫失调，多器官衰竭而死亡。
结论与单用ICI相比，联合使用ICI及抗血管TKI有可能造成肝细胞的叠加损伤，引起严重IMH的可能性更高。