疼痛作为机体受到伤害的一种警告,可引起一系列防御性反应,为生命提供必不可少的保护作用.临床资料表明,早期的癌症(比如黑色素瘤),尤其在发生转移之前,通常在不发出任何疼痛报警的情况下生长.是什么机制让早期的癌症掩盖疼痛信号呢?目前癌症免疫疗法的研究提示,癌细胞通过生成 PD-L1(程序性细胞死亡配体 -1)作用于 T 细胞上的 PD-1 受体,抑制免疫系统,加速癌细胞免疫逃逸.免疫系统和传递痛觉的神经系统存在交互作用.PD-L1-PD-1 通路是否参与急性痛和慢性痛的调控?是否参与早期癌症对疼痛信号的掩盖?这也是本文要阐明的关键问题.结果:(1)PD-L1在正常小鼠的皮肤、坐骨神经、DRG、脊髓和脑均有表达.PD-L1 降低正常小鼠 DRG 神经元的兴奋性,增加机械痛阈值,并且抑制福尔马林诱导的急性炎症痛.sPD-1(具有中和 PD-L1 的作用),增加正常小鼠 DRG 神经元的兴奋性,并引起触诱发痛.(2)PD-1 受体在正常大鼠的 DRG 和坐骨神经均有表达.PD-1 抗体(RMP1-14)可以阻断 PD-1 的作用,并引起小鼠的触诱发痛.抗癌免疫治疗药物(Nivolumab,一种 PD-1 受体的单克隆抗体)增加正常小鼠 DRG 神经元的兴奋性,并引起小鼠触诱发痛.更有趣地是,在人体的 DRG 中,也表达有功能的 PD-1 受体.(3)PD-1 基因敲除的小鼠 pd1-/-, DRG 神经元兴奋性增加,小鼠出现明显的机械痛敏和热痛敏现象.PD-L1 引起的 DRG 神经元兴奋性降低以及镇痛作用, RMP1-14 引起的触诱发痛现象, 在 pd1-/- 小鼠均消失.PD-L1 通过什么机制调节 DRG 神经元的兴奋性呢?(4)研究者结合电生理学和分子生物学的方法证明,PD-L1-PD-1 通路激活 SHP-1,进而抑制钠通道的功能,增强钾通道的功能,降低DRG 神经元的兴奋性.以上结果提示,在外周神经系统中,PD-L1 是一种内源性痛觉抑制剂,它通过作用于 PD-1 受体发挥镇痛效应.DRG 神经元的中枢端投射到脊髓,形成伤害性传递的第一级突触.PD-L1-PD-1 是否参与脊髓背角的突触传递,进而调节慢性痛呢?(5)脊髓片的实验结果表明,PD-L1 降低脊髓背角 IIO 层神经元 sEPSCs 的频率和幅度.PD-L1的这种作用被 sPD-1 和 Nivolumab 阻断.单独给予 sPD-1 或 ivolumab 增加 IIO 层神经元 sEPSCs 的频率.在骨癌痛模型中,鞘内给予 PD-L1 抑制 WDR 神经元的放电,并且缓解触诱发痛.以上结果提示,在外周和中枢神经系统(主要是脊髓), PD-L1 作为内源性痛觉抑制剂,通过 PD-1 受体缓解急性痛和慢性痛.PD-L1-PD-1 通路是否参与早期癌症对疼痛信号的掩盖?(6)在小鼠足底注射黑色素瘤细胞 4 周后,尽管足部的体积增加 3 倍,但并没有出现触诱发痛和热痛敏行为.血清学检测发现,PD-L1 表达明显增加.足底注射 sPD-1 抑制 PD-L1 的作用,或者坐骨神经旁给予 siRNA 抑制 PD-1 的表达,均可引起原本不痛的黑色素瘤小鼠,出现明显的触诱发痛和自发痛.此结果提示,在皮肤黑色素瘤模型中,外周 DRG 神经元中增加的 PD-L1 足以掩盖疼痛信号.(7)静脉、鞘内或者皮下给予抗癌免疫治疗药物(Nivolumab)后,原本不痛的黑色素瘤小鼠,均可出现明显的触诱发痛.阻断 PD-L1-PD-1 通路下游的 SHP-1,还可以引起自发痛.以上结果提示,PD-L1 通过 PD-1 受体和 SHP-1 参与早期癌症对疼痛信号的掩盖.免疫系统和伤害感受系统是宿主防御的重要组成部分,肿瘤通过 PD-L1 抑制这两大系统,从而利于肿瘤的入侵和生长.以 PD-L1 和 PD-1 作为靶点的新兴免疫疗法已经在癌症治疗方面取得了重大进展.