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[摘 要] 目的：分析C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、胱抑素C（Cystatin C，CysC）、视黄醇结合蛋白（Retinol binding protein，RBP）检测与肾综合征出血热（Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）患者肾功能损伤的相关性。方法：选取我院2010年3月至2015年3月收治的191例HFRS患者，纳入患者组，并选取同期150例健康体检者，纳入正常组。比较患者组与正常组CRP、CysC、RBP检测结果，使用Pearson法分析指标与早期肾损伤指标mAlb相关性。结果：患者组各时期CysC、RBP水平均显著高于正常组，其发热期、低血压休克期、少尿期CRP水平显著高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。患者组各时期mAlb水平均显著高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。CRP、CysC、RBP水平与mAlb水平呈显著正相关。结论：CRP、CysC、RBP可分别通过对机体炎性水平、肾小球功能、肾小管功能反映，体现出HFRS患者肾功能损伤病情进展，联合检测上述指标有助于判断HFRS患者肾损伤程度，指导治疗方案选择。
[关键词] C反应蛋白；胱抑素C；视黄醇结合蛋白；肾综合征出血热；肾功能损伤
中图分类号：R511 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2015）06-073-03
DOI：10.11876/mimt201506029
肾综合征出血热（Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是由汉坦病毒引发的自然疫源性疾病，亦称流行性出血热。该病起病急、病情进展快，患者常出现肌肉疼痛、呕吐、皮肤粘膜斑疹等症状，严重者可出现肾功能损伤，残疾率及死亡率均较高[1]。因此，早期明确HFRS患者肾功能损伤进程，及时实施相应治疗，是改善患者预后的关键。但常规肌酐、尿素等检测指标受患者年龄、饮食、体质量等因素影响均较大，在肾功能损伤诊断应用中有一定局限性[2]。
近年文献报道，C反应蛋白（C reation protein，CRP）、胱抑素C（Cystatin C，CysC）、视黄醇结合蛋白（Retinol binding protein，RBP）等指标与肾小球率过滤（Glomerular filtration rate，GFR）等肾损伤指标存在一定关联[3]。为明确上述指标与HFRS患者肾功能损伤相关性，本文选取我院2010年3月至2015年3月收治191例患者与150健康体检者进行对照研究。
1 一般资料
参照卫生部颁布全国流行性出血热防治方案（1997）中相关诊断标准确诊HFRS[4]，选取我院2010年3月至2015年3月收治191例患者纳入患者组。并选取同期150例健康体检者，纳入正常组。两组患者年龄、BMI、空腹血糖、血压、血脂、性别比例等指标比较均未见明显统计学差异（P>0.05），具有可比性。见表1。
2 检测方法
抽取正常组受试者入组次日清晨空腹静脉血，患者组发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期清晨空腹静脉血各5 mL，使用7600型全自动生化分析仪（日本日立公司）对其CRP、CysC、RBP水平进行检测。上述指标正常参考范围为[5-6]：CRP：0～5.0 mg/L，CysC：0.059～1.030 mg/L，RBP：25～70 mg/L。对患者早期尿微量白蛋白（mAlb）水平进行检测。
3 统计学分析
采用SPSS18.0进行分析，计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，并采用t检验，检验水准设定为α=0.05，相关性分析采用Pearson法，以P<0.05为有统计学意义。
4 结果
4.1 两组受试者CRP、CysC、RBP水平比较
患者组各时期CysC、RBP水平均显著高于正常组，其发热期、低血压休克期、少尿期CRP水平显著高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。
4.2 CRP、CysC、RBP与mAlb相关性
患者组各时期mAlb水平均显著高于正常组，Pearson相关分析结果示，CRP、CysC、RBP水平与mAlb水平呈显著正相关（P<0.05）。
5 讨论
鼠类是HFRS主要传染源，目前我国HFRS患者约有10万以上，其死亡率可达2%～20%，患者最常见死亡原因为HFRS导致急性肾功能衰竭[7]。过往临床多以Urea、Cr作为GFR评估标准，进而判断肾损伤发生与分级，但Mawson等[8]学者均指出只有当GFR下降到正常的1/2～1/3时Cr等才能反映出来，诊断价值受限。因此，寻找准确性高、敏感性高检测指标是早期判断患者预后、指导治疗方案选择关键。
CRP是一种急性时相蛋白，过往研究认为，CRP并非肾功能损伤特异性指标[9]，但本研究发现，随着患者HFRS病情发展，其CRP水平可出现明显上升，病情改善时则逐渐恢复正常，与Zhang等[10]研究结论一致，考虑与HFRS病毒对IL-1释放诱导作用有关。同时，CRP能够与损伤组织细胞释放出自体毒性物质结合，起到解毒作用，故其水平变化与机体炎性反应及修复水平具有相关性。此外，CRP在机体感染后6～12 h内即可检出，可用于临床早期辅助检测。
CysC是一种新型半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以恒定速度生成低分子蛋白，具有分子质量小、电中性等特点，可自由通过肾小球滤过膜，故不受肾小管重吸收影响，能够直接体现GFR变化[11]。在本次研究中，患者血清CysC水平于少尿期达到峰值，考虑与患者少尿期肾小球功能受损最为严重，CysC在肾小球中滤过受到影响有关[12]，随着患者进入多尿期，肾小球功能逐渐恢复，其CysC水平可显著下降。Pearson相关性分析表明，CysC与早期肾损伤指标呈显著正相关，表明该指标对患者肾功能损伤严重程度有着良好反映能力，亦印证了上述结论。 RBP主要由肝细胞合成，于肝内以1：1结合视黄醇后分泌入血，广泛分布于血液、脑脊液等各类体液，可经肾小球自由滤过，90%以上经近曲小管重吸收。一般而言，人体内RBP处于25～70 mg/L正常范围内，一旦患者肾功能出现变化，血清RBP水平即可出现明显增高[13-14]。本研究患者少尿期RBP显著升高，表明此时患者肾小管出现明显病变，血清RBP平衡被打破，与Boehlke等[15]研究结论相仿。
综上所述，CRP、CysC、RBP可分别通过对机体炎性水平、肾小球功能、肾小管功能反映，体现出HFRS患者肾功能损伤病情进展，对患者肾功能判断具有重要价值，联合检测上述指标有望指导早期预后预测及治疗方案选择。
参 考 文 献
[1] 白雪帆，王平忠，王伟，等.肾综合征出血热、汉坦病毒肺综合征和汉坦病毒研究进展[C].//中华医学会第十一次全国感染病学术会议论文集.2010：55-61.
[2] 陈燕，赵敏，张家红，等.尿微量蛋白检查对糖尿病早期肾损伤的诊断价值[J].中华检验医学杂志，2003，26（9）：562-564.
[3] Lee S M， Kim H D， Lee Y K， et al. A case of ruptured renal cortical arteriovenous malformation of the right testicular vein in hemorrhagic fever with renal syndrome[J]. The Korean journal of internal medicine， 2013， 28（3）： 365-369.
[4] Wood III C G， Stromberg III L R J， Harmath C B， et al. CT and MR Imaging for Evaluation of Cystic Renal Lesions and Diseases[J]. Radio Graphics， 2015， 35（1）： 125-141.
[5] 蔡锦亮， 洪桂清， 陈静萍. CysC， Hcy， HbAlc， hs-CRP 在糖尿病早期肾损伤中应用研究[J]. 临床和实验医学杂志， 2013， 12（13）： 1017-1018.
[6] Suwabe T， Ubara Y， Sumida K， et al. Clinical features of cyst infection and hemorrhage in ADPKD： new diagnostic criteria[J]. Clinical and experimental nephrology， 2012， 16（6）： 892-902.
[7] 杜虹.重症肾综合征出血热早期预警参数评估及预后风险模型的构建[D].西安：第四军医大学，2014.
[8] Mawson A R. Retinoids， race and the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever[J]. Medical hypotheses， 2013， 81（6）： 1069-1074.
[9] 尹娟. CysC， Hcy， HbAlc， hs—CRP 在糖尿病早期肾损伤中应用[J].中国实用医刊， 2015， 42（12）： 21-22.
[10] Zhang Y， Tang Z， Chen D， et al. Comparison of double filtration plasmapheresis with immunoadsorption therapy in patients with anti-glomerular basement membrane nephritis[J]. BMC nephrology， 2014， 15（1）： 128.
[11] Khaiboullina S F， Martynova E V， Khamidullina Z L， et al. Upregulation of IFN-γ and IL-12 is associated with a milder form of hantavirus hemorrhagic fever with renal syndrome[J]. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases， 2014， 33（12）： 2149-2156.
[12] 郭榕， 何帮华， 张志海， 等. 243例肾综合征出血热多器官衰竭远期愈后调查 [J]. 中华实验和临床病毒学杂志，2014，28（ 1 ）： 50-52.
[13] Maftei I D， Segall L， Panculescu-Gatej R， et al. Hantavirus infection—Hemorrhagic fever with renal syndrome： the first case series reported in Romania and review of the literature[J]. International urology and nephrology， 2012， 44（4）： 1185-1191.
[14] 操轩. β2-M， CRP 在 HFRS 患者血清中含量及其意义[J]. 海南医学院学报， 2013， 19（11）： 1533-1535.
[15] Boehlke C， Hartleben B， Huber T B， et al. Hantavirus infection with severe proteinuria and podocyte foot-process effacement[J]. American Journal of Kidney Diseases， 2014， 64（3）： 452-456.
[关键词] C反应蛋白；胱抑素C；视黄醇结合蛋白；肾综合征出血热；肾功能损伤
中图分类号：R511 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2015）06-073-03
DOI：10.11876/mimt201506029
肾综合征出血热（Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是由汉坦病毒引发的自然疫源性疾病，亦称流行性出血热。该病起病急、病情进展快，患者常出现肌肉疼痛、呕吐、皮肤粘膜斑疹等症状，严重者可出现肾功能损伤，残疾率及死亡率均较高[1]。因此，早期明确HFRS患者肾功能损伤进程，及时实施相应治疗，是改善患者预后的关键。但常规肌酐、尿素等检测指标受患者年龄、饮食、体质量等因素影响均较大，在肾功能损伤诊断应用中有一定局限性[2]。
近年文献报道，C反应蛋白（C reation protein，CRP）、胱抑素C（Cystatin C，CysC）、视黄醇结合蛋白（Retinol binding protein，RBP）等指标与肾小球率过滤（Glomerular filtration rate，GFR）等肾损伤指标存在一定关联[3]。为明确上述指标与HFRS患者肾功能损伤相关性，本文选取我院2010年3月至2015年3月收治191例患者与150健康体检者进行对照研究。
1 一般资料
参照卫生部颁布全国流行性出血热防治方案（1997）中相关诊断标准确诊HFRS[4]，选取我院2010年3月至2015年3月收治191例患者纳入患者组。并选取同期150例健康体检者，纳入正常组。两组患者年龄、BMI、空腹血糖、血压、血脂、性别比例等指标比较均未见明显统计学差异（P>0.05），具有可比性。见表1。
2 检测方法
抽取正常组受试者入组次日清晨空腹静脉血，患者组发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期清晨空腹静脉血各5 mL，使用7600型全自动生化分析仪（日本日立公司）对其CRP、CysC、RBP水平进行检测。上述指标正常参考范围为[5-6]：CRP：0～5.0 mg/L，CysC：0.059～1.030 mg/L，RBP：25～70 mg/L。对患者早期尿微量白蛋白（mAlb）水平进行检测。
3 统计学分析
采用SPSS18.0进行分析，计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，并采用t检验，检验水准设定为α=0.05，相关性分析采用Pearson法，以P<0.05为有统计学意义。
4 结果
4.1 两组受试者CRP、CysC、RBP水平比较
患者组各时期CysC、RBP水平均显著高于正常组，其发热期、低血压休克期、少尿期CRP水平显著高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。
4.2 CRP、CysC、RBP与mAlb相关性
患者组各时期mAlb水平均显著高于正常组，Pearson相关分析结果示，CRP、CysC、RBP水平与mAlb水平呈显著正相关（P<0.05）。
5 讨论
鼠类是HFRS主要传染源，目前我国HFRS患者约有10万以上，其死亡率可达2%～20%，患者最常见死亡原因为HFRS导致急性肾功能衰竭[7]。过往临床多以Urea、Cr作为GFR评估标准，进而判断肾损伤发生与分级，但Mawson等[8]学者均指出只有当GFR下降到正常的1/2～1/3时Cr等才能反映出来，诊断价值受限。因此，寻找准确性高、敏感性高检测指标是早期判断患者预后、指导治疗方案选择关键。
CRP是一种急性时相蛋白，过往研究认为，CRP并非肾功能损伤特异性指标[9]，但本研究发现，随着患者HFRS病情发展，其CRP水平可出现明显上升，病情改善时则逐渐恢复正常，与Zhang等[10]研究结论一致，考虑与HFRS病毒对IL-1释放诱导作用有关。同时，CRP能够与损伤组织细胞释放出自体毒性物质结合，起到解毒作用，故其水平变化与机体炎性反应及修复水平具有相关性。此外，CRP在机体感染后6～12 h内即可检出，可用于临床早期辅助检测。
CysC是一种新型半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以恒定速度生成低分子蛋白，具有分子质量小、电中性等特点，可自由通过肾小球滤过膜，故不受肾小管重吸收影响，能够直接体现GFR变化[11]。在本次研究中，患者血清CysC水平于少尿期达到峰值，考虑与患者少尿期肾小球功能受损最为严重，CysC在肾小球中滤过受到影响有关[12]，随着患者进入多尿期，肾小球功能逐渐恢复，其CysC水平可显著下降。Pearson相关性分析表明，CysC与早期肾损伤指标呈显著正相关，表明该指标对患者肾功能损伤严重程度有着良好反映能力，亦印证了上述结论。 RBP主要由肝细胞合成，于肝内以1：1结合视黄醇后分泌入血，广泛分布于血液、脑脊液等各类体液，可经肾小球自由滤过，90%以上经近曲小管重吸收。一般而言，人体内RBP处于25～70 mg/L正常范围内，一旦患者肾功能出现变化，血清RBP水平即可出现明显增高[13-14]。本研究患者少尿期RBP显著升高，表明此时患者肾小管出现明显病变，血清RBP平衡被打破，与Boehlke等[15]研究结论相仿。
综上所述，CRP、CysC、RBP可分别通过对机体炎性水平、肾小球功能、肾小管功能反映，体现出HFRS患者肾功能损伤病情进展，对患者肾功能判断具有重要价值，联合检测上述指标有望指导早期预后预测及治疗方案选择。
参 考 文 献
[1] 白雪帆，王平忠，王伟，等.肾综合征出血热、汉坦病毒肺综合征和汉坦病毒研究进展[C].//中华医学会第十一次全国感染病学术会议论文集.2010：55-61.
[2] 陈燕，赵敏，张家红，等.尿微量蛋白检查对糖尿病早期肾损伤的诊断价值[J].中华检验医学杂志，2003，26（9）：562-564.
[3] Lee S M， Kim H D， Lee Y K， et al. A case of ruptured renal cortical arteriovenous malformation of the right testicular vein in hemorrhagic fever with renal syndrome[J]. The Korean journal of internal medicine， 2013， 28（3）： 365-369.
[4] Wood III C G， Stromberg III L R J， Harmath C B， et al. CT and MR Imaging for Evaluation of Cystic Renal Lesions and Diseases[J]. Radio Graphics， 2015， 35（1）： 125-141.
[5] 蔡锦亮， 洪桂清， 陈静萍. CysC， Hcy， HbAlc， hs-CRP 在糖尿病早期肾损伤中应用研究[J]. 临床和实验医学杂志， 2013， 12（13）： 1017-1018.
[6] Suwabe T， Ubara Y， Sumida K， et al. Clinical features of cyst infection and hemorrhage in ADPKD： new diagnostic criteria[J]. Clinical and experimental nephrology， 2012， 16（6）： 892-902.
[7] 杜虹.重症肾综合征出血热早期预警参数评估及预后风险模型的构建[D].西安：第四军医大学，2014.
[8] Mawson A R. Retinoids， race and the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever[J]. Medical hypotheses， 2013， 81（6）： 1069-1074.
[9] 尹娟. CysC， Hcy， HbAlc， hs—CRP 在糖尿病早期肾损伤中应用[J].中国实用医刊， 2015， 42（12）： 21-22.
[10] Zhang Y， Tang Z， Chen D， et al. Comparison of double filtration plasmapheresis with immunoadsorption therapy in patients with anti-glomerular basement membrane nephritis[J]. BMC nephrology， 2014， 15（1）： 128.
[11] Khaiboullina S F， Martynova E V， Khamidullina Z L， et al. Upregulation of IFN-γ and IL-12 is associated with a milder form of hantavirus hemorrhagic fever with renal syndrome[J]. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases， 2014， 33（12）： 2149-2156.
[12] 郭榕， 何帮华， 张志海， 等. 243例肾综合征出血热多器官衰竭远期愈后调查 [J]. 中华实验和临床病毒学杂志，2014，28（ 1 ）： 50-52.
[13] Maftei I D， Segall L， Panculescu-Gatej R， et al. Hantavirus infection—Hemorrhagic fever with renal syndrome： the first case series reported in Romania and review of the literature[J]. International urology and nephrology， 2012， 44（4）： 1185-1191.
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