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【中图分类号】R68 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0453—02
骨关节炎（OA）是一种常见的慢性退行性病变，发病率随年龄的增长而增高， OA的主要病理特征是关节软骨的进行性缺失、软骨下骨的坏死，及由此而引起的软骨与骨的修复反应。膝关节作为主要负重关节，是骨关节炎中最易受累的关节之一，主要表现为膝关节的疼痛和關节不稳，并导致行走、起立和登楼梯困难。严重影响患者的日常生活，是导致老年人行动障碍的最常见原因之一。近年来在治疗OA时，除应用以止痛药和非甾类抗炎药（NSAIDs）为主的传统药物之外，同时应用改善软骨代谢作用的药物也愈加广泛。2012年3月—2013年9月，我们应用双醋瑞因胶囊及醋氯芬酸片治疗膝OA患者71例，获得满意疗效，未发现严重的不良反应。现报告如下。
1资料与方法
1.1 临床资料 选择我院风湿科门诊就诊的膝OA患者71例，男38例，女33例；年龄43-74岁，平均63.9岁，膝关节疼痛时间1月-22年；受累关节包括膝、髋、肘、踝、远指关节、近指关节等，其中膝关节共121个；所有患者照射膝关节X线平片有胫骨、股骨边缘骨赘形成、关节间隙变窄、软骨下骨硬化等征象；均符合中华医学会骨科分会制订《骨关节炎诊治指南（2007年版）》标准[1]；均除外类风湿性关节炎、感染性关节炎、痛风关节炎等，排除活动性胃肠病、药物过敏史或高敏体质者及严重的心、肝、肾等器官疾患等。将患者按就诊次序随机分为三组，A组24例、B组24例及C组23例，经统计学分析比较三组病例的性别、年龄、病程时间及关节功能评分等，差别无显著性意义（P>0.05），三组临床资料具有可比性。（见表1）
1.2给药方法 A组给予醋氯芬酸片50mg， 2次/d，早晚餐后口服， B组给予双醋瑞因胶囊50 mg， 2粒/d，口服，C组则同时联用上述两种药物，剂量与A、B组服用剂量相同；服药时间均为8w。治疗期间停用其他NSAIDs药物、肾上腺糖皮质激素和其他治疗OA的慢作用药。停药后分别于2W、4W随访。
1.3观察指标 ①20m平地行走VAS疼痛评分[视觉模拟疼痛程度标尺法（VAS），使用一个100点标尺（100mm长线，分10格，每格10mm长），在线的左端标记“无痛”，右端标记为“最痛”，告知患者将自我感知疼痛的程度、强度，在100mm长线上进行标记。可用“100”表示最痛，而“0”表示完全不痛。]； ②下肢功能评分[WOMAC骨关节炎评分（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index）的C部分]：该评分的C部分包括行走、坐下站起、上楼、下楼、下蹲等5项常见的下肢日常活动项目，每项满分2分，总分10分，0分为不能完成，1分为困难，2分为容易；记录治疗前后WOMAC评分数值；③疗程结束后问卷调查服用药物缓解疼痛的起效时间，以周为计量单位，少于1周起效记0.5周；④停药2W、4W后疼痛的复发变化。
1.4疗效评价 药物治疗有效判定标准为治疗前后患膝20m平地行走100mm VAS疼痛评分缓解40%以上。
1.5安全性评价 试验前后均检查患者的血常规、尿常规、肝肾功能，并记录试验过程中发生的所有临床不良反应事件，有严重反应者停药。
1.6统计学方法：采用SPSS13.0统计软件包分析，对所得的计数资料采用t检验和x2检验，比较治疗前后和三组疗效之间的差异性，所有数据均以x±s表示。
2 结果
2.1疗效分析：治疗前及治疗8 w后，20米步行100mmVAS疼痛评分及WOMAC评分比较（见表2）。三组的20米步行100mmVAS疼痛评分均较治疗前明显降低（P<0.01），缓解率均在40%以上，说明三组药物均显著改善骨性关节炎的症状；下肢功能评分虽有改善，却无显著性意义（P>0.05）；上述指标在三组组间比较无显著性差异（P>0.05）；缓解疼痛的起效时间A组=C组>B组， P<0.05；停药后疼痛的复发时间C组=B组>A组， P<0.05。
2. 缓解疼痛起效时间： A组与C组比较，P3）>0.05；B组与A组、B组与C组比较，P4）<0.05；
3. 停药后疼痛的复发例数：B组与C组比较，P5）>0.05；A组与B组、A组与C组比较，均为P6）<0.01。
2.2 不良反应 8 w疗程结束后，A组不良反应发生率为20.8%，表现为上腹疼痛1例并退出，胃烧灼感1倒，恶心1例， 2例轻度头晕、头痛；B组的不良反应率为20.8%，表现为轻度腹泻4例，腹胀1例；C组的不良反应率为17.4%，表现为轻度腹泻3例，恶心1例。除A组退出1人外，其它不良反应发生患者经适当内科处理后症状缓解。三组病人不良反应发生率比较，无显著差异（P>0.05）。三组病人在治疗后均未发现血象改变、尿沉渣异常或肝、肾功能明显损害。
3讨论
随着人口老龄化的加剧以及现代社会活动和生活方式的变化，我国OA的发病率呈现出逐年增长和发病年龄低龄化的趋势。有研究显示，[2]软骨基质降解是引发OA的关键，而软骨基质的降解又与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）的调控有关；TNF-α和IL-1可以刺激软骨细胞和滑膜细胞产生组织特异性纤溶酶原激活物，激活潜在的基质金属蛋白酶（MMP）；这些酶会对软骨基质组分产生直接的蛋白溶解作用，最终引发骨关节炎。
双醋瑞因是一种新的IL-1抑制剂，是蒽醌类大黄属二乙酰衍生物，属于改善病情用抗风湿药（DMARD）或慢作用抗风湿药（SAARD）。它的作用机制包括：[3]①抑制IL-1的合成、降低活性并抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；②抑制基质金属蛋白酶（MMP）；③抑制一氧化氮（NO）的过量生成；④促进转移生长因子（TGF）-?合成；⑤抑制软骨降解，促进软骨合成；⑥抑制炎症等。从而一方面发挥抗炎镇痛的作用，另一方面能够影响软骨基质的形成，重塑软骨结构；由于本品不抑制前列腺素合成，因此与NSAID相比，对胃黏膜损伤相对较少。国内外多项研究表明[4][5]，双醋瑞因能有效缓解OA患者疼痛，改善关节功能，与NSAID相比，后续效应和安全性良好。 醋氯芬酸作用机制主要是通过抑制环氧化酶的活性，减少炎症部位前列腺素E2的合成，[6]能抑制TNF-α和IL-1的活性，并增加关节软骨细胞内IL-1受体拮抗剂合成和NO的产生，提高内源性生长因子的活性，促进氨基葡聚糖的合成，恢复炎症部位的氨基葡聚糖与胶原蛋白的平衡关系，从而发挥抗炎、镇痛、解热和保护关节软骨作用。[7]醋氯芬酸人骨关节病软骨中蛋白多糖和透明质酸代谢影响的研究表明，浓度为1.0和3.0ug.mL-1的醋氯芬酸均能显著抑制[3H]-蛋白多糖分子和透明质酸从软骨组织中的净丢失，促进软骨组织中蛋白多糖和透明质酸的代谢。
我们的临床试验结果表明醋氯芬酸、双醋瑞因以及二药联合应用治疗OA均能改善患者的活动性疼痛、增强下肢活动功能，降低患者的疾病状况自我评分，显著减轻OA患者的临床症状和体征，明显改善患者的日常生活能力和关节功能，且无文献中严重不良反应发生，三组组间比较无明显统计学差异。在缓解疼痛起效时间方面，醋氯芬酸组明显早于双醋瑞因组，而双醋瑞因组则在停药后继续发挥其缓解疼痛的后续效应，这也是醋氯芬酸组所欠缺的。谢希等观察了为期12周的双醋瑞因治疗50例膝骨性关节炎患者的临床疗效，并在疗程结束后8周评价其后续效应；结果显示，治疗12周WOMAC骨关节炎指数明显改善（P<0.05）；疗程结束后第4及8周仍有明显后续疗效[8]。
因此，本实验研究的结果表明，双醋瑞因和醋氯芬酸对膝骨性关节炎均有效，安全性和耐受性良好；醋氯芬酸起效更快，双醋瑞因作用时间更长；联合二者使用，则将两个作用时间窗有机地结合到一起，充分发挥二者的优点而不增加不良反应发生率。
参考文献：
[1] 中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南（2007年版）[J].中华骨科杂志.2007，27（10）：793-796.
[2] 叶青，曹小燕.熊焰.双醋瑞因治疗膝骨关节炎的临床观察[J].中国药师.2011，14（12）：1797—1798.
[3] 夏光涛，户中丹，李璐.双醋瑞因治疗骨关节炎的临床研究进展[J].世界临床药物.2010，31（8）：460-463.
[4] Pelletier JP，Mineau F，Fernandes JC，et al.Diacerhein & rhein reduce the IL-? stimulated inducible nitric oxide synthesis level & activity while stimulating cycIooxygenase-2 synthesis in human osteoarthritic chondrocytes [J].J Rheumatol，1998，25（12）：2417-2424.
[5] 唐福林，张奉春，郑文洁，等.双醋瑞因治疗膝骨关节炎的疗效与安全性多中心对照研究[J].中华风湿病学杂志，2005.9（7）：421-424.
[6] 厉小梅，李向培，钱龙，等.醋氯芬酸缓释片治疗骨关节炎有效性和安全性评价[J].安徽医药.2009，13（9）：1102-1104.
[7] 石 寧，巨杭生，邢树国.美 诺 芬[J].中国新药杂志.2003，12（3）：219-220.
[8] 谢 希，陈进伟，高洁生，等.双醋瑞因治疗膝骨关节炎的临床疗效及后续效应[J].中国新药杂志，2009，18（20）：1969.
骨关节炎（OA）是一种常见的慢性退行性病变，发病率随年龄的增长而增高， OA的主要病理特征是关节软骨的进行性缺失、软骨下骨的坏死，及由此而引起的软骨与骨的修复反应。膝关节作为主要负重关节，是骨关节炎中最易受累的关节之一，主要表现为膝关节的疼痛和關节不稳，并导致行走、起立和登楼梯困难。严重影响患者的日常生活，是导致老年人行动障碍的最常见原因之一。近年来在治疗OA时，除应用以止痛药和非甾类抗炎药（NSAIDs）为主的传统药物之外，同时应用改善软骨代谢作用的药物也愈加广泛。2012年3月—2013年9月，我们应用双醋瑞因胶囊及醋氯芬酸片治疗膝OA患者71例，获得满意疗效，未发现严重的不良反应。现报告如下。
1资料与方法
1.1 临床资料 选择我院风湿科门诊就诊的膝OA患者71例，男38例，女33例；年龄43-74岁，平均63.9岁，膝关节疼痛时间1月-22年；受累关节包括膝、髋、肘、踝、远指关节、近指关节等，其中膝关节共121个；所有患者照射膝关节X线平片有胫骨、股骨边缘骨赘形成、关节间隙变窄、软骨下骨硬化等征象；均符合中华医学会骨科分会制订《骨关节炎诊治指南（2007年版）》标准[1]；均除外类风湿性关节炎、感染性关节炎、痛风关节炎等，排除活动性胃肠病、药物过敏史或高敏体质者及严重的心、肝、肾等器官疾患等。将患者按就诊次序随机分为三组，A组24例、B组24例及C组23例，经统计学分析比较三组病例的性别、年龄、病程时间及关节功能评分等，差别无显著性意义（P>0.05），三组临床资料具有可比性。（见表1）
1.2给药方法 A组给予醋氯芬酸片50mg， 2次/d，早晚餐后口服， B组给予双醋瑞因胶囊50 mg， 2粒/d，口服，C组则同时联用上述两种药物，剂量与A、B组服用剂量相同；服药时间均为8w。治疗期间停用其他NSAIDs药物、肾上腺糖皮质激素和其他治疗OA的慢作用药。停药后分别于2W、4W随访。
1.3观察指标 ①20m平地行走VAS疼痛评分[视觉模拟疼痛程度标尺法（VAS），使用一个100点标尺（100mm长线，分10格，每格10mm长），在线的左端标记“无痛”，右端标记为“最痛”，告知患者将自我感知疼痛的程度、强度，在100mm长线上进行标记。可用“100”表示最痛，而“0”表示完全不痛。]； ②下肢功能评分[WOMAC骨关节炎评分（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index）的C部分]：该评分的C部分包括行走、坐下站起、上楼、下楼、下蹲等5项常见的下肢日常活动项目，每项满分2分，总分10分，0分为不能完成，1分为困难，2分为容易；记录治疗前后WOMAC评分数值；③疗程结束后问卷调查服用药物缓解疼痛的起效时间，以周为计量单位，少于1周起效记0.5周；④停药2W、4W后疼痛的复发变化。
1.4疗效评价 药物治疗有效判定标准为治疗前后患膝20m平地行走100mm VAS疼痛评分缓解40%以上。
1.5安全性评价 试验前后均检查患者的血常规、尿常规、肝肾功能，并记录试验过程中发生的所有临床不良反应事件，有严重反应者停药。
1.6统计学方法：采用SPSS13.0统计软件包分析，对所得的计数资料采用t检验和x2检验，比较治疗前后和三组疗效之间的差异性，所有数据均以x±s表示。
2 结果
2.1疗效分析：治疗前及治疗8 w后，20米步行100mmVAS疼痛评分及WOMAC评分比较（见表2）。三组的20米步行100mmVAS疼痛评分均较治疗前明显降低（P<0.01），缓解率均在40%以上，说明三组药物均显著改善骨性关节炎的症状；下肢功能评分虽有改善，却无显著性意义（P>0.05）；上述指标在三组组间比较无显著性差异（P>0.05）；缓解疼痛的起效时间A组=C组>B组， P<0.05；停药后疼痛的复发时间C组=B组>A组， P<0.05。
2. 缓解疼痛起效时间： A组与C组比较，P3）>0.05；B组与A组、B组与C组比较，P4）<0.05；
3. 停药后疼痛的复发例数：B组与C组比较，P5）>0.05；A组与B组、A组与C组比较，均为P6）<0.01。
2.2 不良反应 8 w疗程结束后，A组不良反应发生率为20.8%，表现为上腹疼痛1例并退出，胃烧灼感1倒，恶心1例， 2例轻度头晕、头痛；B组的不良反应率为20.8%，表现为轻度腹泻4例，腹胀1例；C组的不良反应率为17.4%，表现为轻度腹泻3例，恶心1例。除A组退出1人外，其它不良反应发生患者经适当内科处理后症状缓解。三组病人不良反应发生率比较，无显著差异（P>0.05）。三组病人在治疗后均未发现血象改变、尿沉渣异常或肝、肾功能明显损害。
3讨论
随着人口老龄化的加剧以及现代社会活动和生活方式的变化，我国OA的发病率呈现出逐年增长和发病年龄低龄化的趋势。有研究显示，[2]软骨基质降解是引发OA的关键，而软骨基质的降解又与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）的调控有关；TNF-α和IL-1可以刺激软骨细胞和滑膜细胞产生组织特异性纤溶酶原激活物，激活潜在的基质金属蛋白酶（MMP）；这些酶会对软骨基质组分产生直接的蛋白溶解作用，最终引发骨关节炎。
双醋瑞因是一种新的IL-1抑制剂，是蒽醌类大黄属二乙酰衍生物，属于改善病情用抗风湿药（DMARD）或慢作用抗风湿药（SAARD）。它的作用机制包括：[3]①抑制IL-1的合成、降低活性并抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；②抑制基质金属蛋白酶（MMP）；③抑制一氧化氮（NO）的过量生成；④促进转移生长因子（TGF）-?合成；⑤抑制软骨降解，促进软骨合成；⑥抑制炎症等。从而一方面发挥抗炎镇痛的作用，另一方面能够影响软骨基质的形成，重塑软骨结构；由于本品不抑制前列腺素合成，因此与NSAID相比，对胃黏膜损伤相对较少。国内外多项研究表明[4][5]，双醋瑞因能有效缓解OA患者疼痛，改善关节功能，与NSAID相比，后续效应和安全性良好。 醋氯芬酸作用机制主要是通过抑制环氧化酶的活性，减少炎症部位前列腺素E2的合成，[6]能抑制TNF-α和IL-1的活性，并增加关节软骨细胞内IL-1受体拮抗剂合成和NO的产生，提高内源性生长因子的活性，促进氨基葡聚糖的合成，恢复炎症部位的氨基葡聚糖与胶原蛋白的平衡关系，从而发挥抗炎、镇痛、解热和保护关节软骨作用。[7]醋氯芬酸人骨关节病软骨中蛋白多糖和透明质酸代谢影响的研究表明，浓度为1.0和3.0ug.mL-1的醋氯芬酸均能显著抑制[3H]-蛋白多糖分子和透明质酸从软骨组织中的净丢失，促进软骨组织中蛋白多糖和透明质酸的代谢。
我们的临床试验结果表明醋氯芬酸、双醋瑞因以及二药联合应用治疗OA均能改善患者的活动性疼痛、增强下肢活动功能，降低患者的疾病状况自我评分，显著减轻OA患者的临床症状和体征，明显改善患者的日常生活能力和关节功能，且无文献中严重不良反应发生，三组组间比较无明显统计学差异。在缓解疼痛起效时间方面，醋氯芬酸组明显早于双醋瑞因组，而双醋瑞因组则在停药后继续发挥其缓解疼痛的后续效应，这也是醋氯芬酸组所欠缺的。谢希等观察了为期12周的双醋瑞因治疗50例膝骨性关节炎患者的临床疗效，并在疗程结束后8周评价其后续效应；结果显示，治疗12周WOMAC骨关节炎指数明显改善（P<0.05）；疗程结束后第4及8周仍有明显后续疗效[8]。
因此，本实验研究的结果表明，双醋瑞因和醋氯芬酸对膝骨性关节炎均有效，安全性和耐受性良好；醋氯芬酸起效更快，双醋瑞因作用时间更长；联合二者使用，则将两个作用时间窗有机地结合到一起，充分发挥二者的优点而不增加不良反应发生率。
参考文献：
[1] 中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南（2007年版）[J].中华骨科杂志.2007，27（10）：793-796.
[2] 叶青，曹小燕.熊焰.双醋瑞因治疗膝骨关节炎的临床观察[J].中国药师.2011，14（12）：1797—1798.
[3] 夏光涛，户中丹，李璐.双醋瑞因治疗骨关节炎的临床研究进展[J].世界临床药物.2010，31（8）：460-463.
[4] Pelletier JP，Mineau F，Fernandes JC，et al.Diacerhein & rhein reduce the IL-? stimulated inducible nitric oxide synthesis level & activity while stimulating cycIooxygenase-2 synthesis in human osteoarthritic chondrocytes [J].J Rheumatol，1998，25（12）：2417-2424.
[5] 唐福林，张奉春，郑文洁，等.双醋瑞因治疗膝骨关节炎的疗效与安全性多中心对照研究[J].中华风湿病学杂志，2005.9（7）：421-424.
[6] 厉小梅，李向培，钱龙，等.醋氯芬酸缓释片治疗骨关节炎有效性和安全性评价[J].安徽医药.2009，13（9）：1102-1104.
[7] 石 寧，巨杭生，邢树国.美 诺 芬[J].中国新药杂志.2003，12（3）：219-220.
[8] 谢 希，陈进伟，高洁生，等.双醋瑞因治疗膝骨关节炎的临床疗效及后续效应[J].中国新药杂志，2009，18（20）：1969.