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目的 通过观察不同时间和不同剂量染毒小鼠端粒长度和p53、p21蛋白表达水平的改变,探讨端粒缩短和p53-p21相关通路蛋白在苯并[a]芘致学习记忆损伤中的作用.方法 取健康雄性C57小鼠90只,每批30只,分别染毒1个月、2个月和3个月,每批均设空白对照组、溶剂对照组、1.00 mg/kg、2.50 mg/kg和6.25 mg/kg苯并[a]芘染毒组,每组6只,隔日腹腔注射染毒.测试小鼠学习记忆能力,ELISA检测小鼠血浆中B[a]P-7,8-二氢二醇9,10-环氧化物-DNA加合物(BPDE-DNA)含量,Western blotting检测小鼠海马p53-p21相关通路蛋白及神经干细胞增殖、分化相关蛋白巢蛋白(Nestin)、βⅢ-微管蛋白(βⅢ-tubulin)表达水平,Real-time PCR方法检测端粒相对长度.结果 各染毒组小鼠逃避潜伏期明显延长,穿越平台次数明显减少;非染毒组中未检测到BPDE-DNA,染毒组小鼠血浆中BPDE-DNA含量呈上升趋势(P＜0.05);染毒1月时,染毒组与非染毒组小鼠外周血相对端粒长度无明显区别;染毒2月和3月组小鼠,染毒组与非染毒组外周血相对端粒长度相比明显缩短(P＜0.05),各染毒组小鼠血浆中BPDE-DNA含量与相对端粒长度成负相关;与非染毒组相比,染毒组p53、p21蛋白表达水平随染毒剂量的加大而增加(P＜0.05);1.0 mg/kg剂量染毒1月时,Nestin表达水平未见明显增高,余各染毒组Nestin表达水平均增高(P＜0.05);染毒6.25 mg/kg剂量3月时,Nestin表达水平较1.0 mg/kg和2.5 mg/kg组有所降低(P＜0.05);染毒1月时,染毒组与非染毒组βⅢ-tubulin表达量无明显区别,染毒2月和3月时,染毒组βⅢ-tubulin表达量下降(P＜0.05).结论 苯并[a]芘腹腔注射染毒可诱导BPDE-DNA形成.造成DNA损伤和端粒缩短,从而引起p53-p21相关信号通路激活.端粒缩短和p53-p21信号通路活化介导的DNA损伤应答反应可能是抑制海马神经元增殖和分化的重要机制.