【摘 要】
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目的 研究非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型小鼠肝脏基因表达谱变化,为NASH发生发展的分子机制及防治药物研发提供参考.方法 甲硫氨酸(蛋氨酸)-胆碱缺乏(MCD)饲料喂饲C57BL/6小
【机 构】
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军事科学院军事医学研究院生命组学研究所,北京,102206;天津大学化工学院,天津,300072
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目的 研究非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型小鼠肝脏基因表达谱变化,为NASH发生发展的分子机制及防治药物研发提供参考.方法 甲硫氨酸(蛋氨酸)-胆碱缺乏(MCD)饲料喂饲C57BL/6小鼠构建NASH模型,分别于造模0、1、2、3周称量小鼠体质量,摘眼球取血,全自动生化仪检测血糖、转氨酶、甘油三酯、胆固醇及游离脂肪酸,脱颈活杀小鼠后摘取肝脏称重,肝组织HE染色,并用称重法检测肝脏甘油三酯.TRIzol提取造模0周和3周组小鼠肝脏总RNA并检测基因表达谱变化,对差异基因进行基因本体(GO)分析及RT-PCR验证.结果 与0周小鼠相比,随着MCD饲料喂饲时间延长,小鼠体质量不断下降、肝缩小、转氨酶水平升高、血糖下降、血清甘油三酯和胆固醇略微下降、肝脏中甘油三酯显著增加,HE染色可见MCD喂饲第1周小鼠肝细胞出现水泡变性,MCD 2周组小鼠肝细胞发生气球样变,MCD 3周组小鼠肝脏存在广泛重度脂肪变性以及坏死肝细胞.基因芯片检测结果显示,MCD喂饲3周后导致小鼠肝脏出现8951个差异基因,其中3649个上调基因、5302个下调基因.富集分析结果显示,差异基因显著富集在炎症反应、氧化应激、凋亡、胆固醇合成、内质网应激(ERS)、鞘脂代谢、糖酵解、TGFβ通路、NF-κB通路和PPAR通路.采用RT-PCR对炎症、ERS以及TGFβ通路基因的变化进行验证,与芯片结果一致.结论 利用MCD喂饲构建小鼠NASH模型成功,与正常小鼠相比,NASH小鼠肝组织大量基因表达水平存在显著差异,特别是炎症、应激等过程及其涉及的通路,可作为NASH疾病机制探索及药物研发的靶点.
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