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[摘要] 目的 观察脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）与放疗联合尼莫司汀（ACNU）的近期疗效及安全性。方法 经手术后病理确诊的高级别脑胶质瘤患者36例，根据患者的意愿及经济情况分为放疗联合替莫唑胺组（RT-TMZ组）18例与放疗联合尼莫司汀组（RT-ACNU组）18例，分别应用替莫唑胺（TMZ）和尼莫司汀（ACNU）化疗4～6个周期。同时进行放疗，总照射剂量60Gy，2Gy/次，1次/d，5次/周。结果 两组患者观察期内均未出现Ⅲ度以上毒性反应，RT-TMZ组的I～Ⅱ度不良反应发生率较RT-ACNU组为低（P<0.05）。RT-TMZ组有效率、控制率（83.3%，88.9%）均明显高于RT-ACNU组（55.6%，66.7%），两组差异具统计学意义（P<0.05）。RT-TMZ组的中1、2年生存率分别为77.8%、55.6%，优于RT-ACNU组的61.1%、33.3% （P [关键词] 脑胶质瘤；放射治疗；替莫唑胺；尼莫司汀
[中图分类号] R745.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）21-46-03
脑恶性胶质瘤是脑原发性肿瘤中发病率最高、最难治疗的一类肿瘤，发病率占颅内肿瘤的60%以上[1]，WHO将脑胶质瘤分级为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤统称为脑恶性胶质瘤。脑恶性胶质瘤的治疗目前主张综合治疗，术后放疗已作为常规治疗。术后同步放化疗是目前公认的治疗原则[2]，但术后放化疗的联合方式以及化疗药物的选择尚无定论[3]。本研究对恶性脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）或尼莫司汀（ACNU）疗效和安全性做一比较。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选择我科2009年9月～2011年3月36例脑恶性胶质瘤患者，所有患者均为首次行开颅手术切除肿瘤并未行放化疗，其中男20例，女16例；年龄25～67岁，中位年龄46岁。所有病例均经手术肉眼全切或部分切除肿瘤，术后病理诊断为脑胶质瘤Ⅲ、Ⅳ级，无明显放化疗的禁忌症，KPS评分在60分以上，均签署放化疗知情同意书。所有病例根据患者的意愿及经济情况分为两组：实验组（RT-TMZ组）和对照组（RT-ACNU组），每组各18例。
1.2 治疗方法
术后2～4周，一般状况改善，无放化疗禁忌症即开始治疗。（1）RT-TMZ组（18例）：术后2～4周内开始进行放疗，放疗前行CT定位，结合术前及术后脑增强MRI或CT等影像学检查进行靶区勾画；GTV为瘤床及术后残留肿瘤，CTV为GTV外放2.5～3cm，PTV为CTV外放0.3～0.5 cm；使用电子直线加速器6 MVX线照射，DT 60Gy，分割剂量为1.8～2.0Gy，DT 50Gy后将CTV缩小至GTV外放1cm，PTV设定同前。放疗开始第l天起每天口服TMZ 75mg/m2，连续42d；结束放疗4周后，开始序贯化疗，口服TMZ 150～200mg/m2，1次/d，连用5d，28d为1个化疗周期，共完成4～6个周期（TMZ胶囊由江苏天士力帝益药业有限公司提供，商品名：蒂清，规格：50mg/粒）。（2）RT-ACNU组（18例）：先进行化疗，化疗前开放血脑屏障，用20%甘露醇250mL快速静脉滴注，化疗中应用止吐、保肝等药物减轻化疗不良反应，静脉滴注盐酸尼莫司汀（ACNU），每次2.0～3.0mg/kg，在第1周期化疗后l～2周进行放疗，放疗的剂量方法与实验组相同。结束放疗后继续完成4～6周期化疗。
1.3 观察指标
1.3.1 急性不良反应 观察实验组和对照组骨髓抑制、消化道反应、急性放射性脑损伤发生率。放化疗期间每周检查血常规，每半月检查肝肾功能。参照EROTC-RTOG分级标准评价不良反应。
1.3.2 近期疗效 采用脑增强MRI检查观察肿瘤大小变化。近期疗效根据WHO评价标准，分为CR（完全缓解）：肿瘤完全消失，没有新病灶出现，至少维持4周以上；PR（部分缓解）：肿瘤体积缩小50%以上，有新病灶出现，至少维持4周以上；SD（稳定）：肿瘤体积缩小不足50%，或者增大小于25%；PD （病变进展）：出现新的病灶或者肿瘤增大超过25%。治疗有效为CR+PR，疾病控制为CR+PR+SD。有效率为（CR+PR）/组内总病例数×100%，控制率为（CR+PR+SD）/组内总病例数×100%。
1.3.3 生存率 观察两组患者1、2年生存率。
1.4 随访
治疗结束后，每3个月随访1次，随访至今，随访率100%。
1.5 统计学处理
数据采用SPSS 13.0统计软件分析，两样本的比较采用x2检验，以P<0.05为差别有统计学意义。
2 结果
2.1 完成治疗情况
36例全部完成治疗，100%随访，随访时间3～24个月。
2.2 近期疗效
RT-TMZ组与RT-ACNU组比较：治疗有效率分别为83.3%和55.6%，疾病控制率分别为88.9%和66.7%。
2.3 RT-TMZ组与RT-ACNU组生存情况比较
RT-TMZ组的中1、2年生存率分别为77.8%、55.6%，优于RT-ACNU组的61.1%、33.3%（P<0.05），见表l。
2.4 不良反应
研究期间，两组患者的不良反应主要为消化道反应，如恶心呕吐等；骨髓抑制，如白细胞减少、贫血、血小板减少等；其他还有少数肝肾功能异常、皮疹、发热、头痛等，不良反应多为轻到中度，给予对症处理后未影响临床试验进行，ACNU-RT组发生不良反应特别是Ⅲ度以上不良反应的病例数多于TMZ-RT组。TMZ-RT组主要不良反应为恶心呕吐、乏力及白细胞减少，相较于ACNU-RT组TMZ-RT组骨髓抑制反应轻，仅5例出现白细胞减少，均为Ⅰ、Ⅱ度。 3 讨论
恶性脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，其在脑肿瘤中发病率最高，预后最差，病程发展快，死亡率高。恶性脑胶质瘤呈浸润性生长，其治疗方法主要为外科手术切除，但其病理学和细胞生物学特点表明肿瘤细胞与正常脑组织分界不清，在脑组织中呈浸润性生长，所以难以彻底手术切除，手术后单纯放疗或单纯化疗的效果都较差[4]。近年来手术联合同步放化疗取得了不错的效果[5]。目前国内外多数学者主张综合治疗，即以手术切除肿瘤为主，术后辅以放化疗。据文献报道，辅助性化疗可提高治愈率，延长患者的生存期。因此，有必要寻找一种低毒高效的治疗脑胶质瘤的化疗药物。
TMZ是第二代的烷化剂类化疗药，20世纪末开始用于临床，具有高效、低毒的特点。可以口服进人体内后不经肝脏代谢，能够通过血脑屏障[6-7]。Stupp等[8]采用替莫唑胺同步放疗治疗脑胶质瘤取得了满意的效果。该药于2005年获得欧洲药品评价局和美国FDA批准用于恶性胶质瘤的治疗。EORT2004年发表的Ⅲ期研究[8]结果显示：胶质母细胞瘤术后放疗联合同步TMZ化疗、再序贯6周期的TMZ辅助化疗，中位生存期为15个月、2年生存率为26%，均明显优于术后单纯放疗的12个月与8%（P<0.0001）。国内的相关研究结果也显示，脑恶性胶质瘤患者术后放疗同步TMZ化疗治疗的效果明显优于单纯术后放疗[10-11]。
尼莫司汀为洛莫司汀的衍生物，是一种抗瘤谱比较广的亚硝脲类抗肿瘤药物，水溶性，能在体内变成脂溶性较大、分子量小的游离碱通过血脑屏障。能与肿瘤细胞的DNA结合，阻止DNA的损伤修复，对放疗起到了协同及增敏作用。
本研究对放疗联合替莫唑胺和放疗联合尼莫司汀对恶性脑胶质瘤的疗效及安全性进行了评价。结果显示：实验组有效率83.3%，对照组55.6%。2年生存率实验组55.6%，对照组33.3%。常见不良反应实验组较对照组轻。主要表现为骨髓抑制，化疗结束后很快恢复，无蓄积，具有较高的安全性。
综上所述，放疗联合化疗能够显著提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效。恶性脑胶质瘤手术后放疗联合替莫唑胺较术后放疗联合尼莫司汀能够显著提高患者的无进展生存率，且安全性高，口服应用方便。说明替莫唑胺是一种有前途的化疗药物，但目前受经济条件及发病率的限制，且不是多中心研究，本实验例数较少，缺乏代表性，随访期较短，有待进一步研究。
[参考文献]
[1] 王明，周永庆，徐庆生.恶性脑胶质瘤个体化化疗的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2008，35（6）：548-552.
[2] 梁惠，董士丽.国内恶性脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺化疗疗效与安全性的Meta分析[J].现代肿瘤医学，2010，18（12）：2345-2348.
[3] Qi ST，Yu L，Lu YT，et a1.IDH mutations occur frequently in Chinese glioma patients and predict longer survival but not response to concomitant chemoradiotherapy in anaplastic gliomas[J].Oneol Rep，2011，26（6）：1479-1485.
[4] Combs SE，Schulz-Ertner D，Roth W，et al.In vitro responsiveness of glioma cell lines to multimodality treatment with radiotherapy，temozolomide，epidermal growth factor receptor inhibition with cetuximab[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，68（3）：873-882.
[5] Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med，2005，352（10）：987-996.
[6] Cavaliere R，Wen PY，Schiff D.Novel therapies for malignant gliomas[J].Neurol Clin，2007，25（4）：1141-1171.
[7] Stupp R，Gander M，Leyvraz S，et al.Current and future developments in the use of temozolomide for the treatment of brain tumours[J].Lancet Oncol，2001，2（9）：552-560.
[8] Stupp R，Dietrich PY，Ostermann Kraljevic S，et al.Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide[J].J Clin Oncol，2002，20（5）：1375-1382.
[9] Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，et a1.Concomitant and adjuvant temozolomide（TMZ）and radiotherapy（RT）for newly diagnosed glioblastoma multiforme（GBM）：conclusive results of arandomized phase III trial by the EORT（Brain&RT Groups and NCIC Clinical Trials Group） [J]. J Clin Oncol，2004，22（Suppl 14）：2-6.
[10] 王琼，王南瑶，盛华明，等.三维适形放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2008，15（11）：843-845.
[11] 傅浩，杨灵，万林林.放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤术后患者的临床研究[J].实用中西医结合临床，2010，10（4）：8-10.
（收稿日期：2013-07-19）
[中图分类号] R745.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）21-46-03
脑恶性胶质瘤是脑原发性肿瘤中发病率最高、最难治疗的一类肿瘤，发病率占颅内肿瘤的60%以上[1]，WHO将脑胶质瘤分级为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤统称为脑恶性胶质瘤。脑恶性胶质瘤的治疗目前主张综合治疗，术后放疗已作为常规治疗。术后同步放化疗是目前公认的治疗原则[2]，但术后放化疗的联合方式以及化疗药物的选择尚无定论[3]。本研究对恶性脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）或尼莫司汀（ACNU）疗效和安全性做一比较。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选择我科2009年9月～2011年3月36例脑恶性胶质瘤患者，所有患者均为首次行开颅手术切除肿瘤并未行放化疗，其中男20例，女16例；年龄25～67岁，中位年龄46岁。所有病例均经手术肉眼全切或部分切除肿瘤，术后病理诊断为脑胶质瘤Ⅲ、Ⅳ级，无明显放化疗的禁忌症，KPS评分在60分以上，均签署放化疗知情同意书。所有病例根据患者的意愿及经济情况分为两组：实验组（RT-TMZ组）和对照组（RT-ACNU组），每组各18例。
1.2 治疗方法
术后2～4周，一般状况改善，无放化疗禁忌症即开始治疗。（1）RT-TMZ组（18例）：术后2～4周内开始进行放疗，放疗前行CT定位，结合术前及术后脑增强MRI或CT等影像学检查进行靶区勾画；GTV为瘤床及术后残留肿瘤，CTV为GTV外放2.5～3cm，PTV为CTV外放0.3～0.5 cm；使用电子直线加速器6 MVX线照射，DT 60Gy，分割剂量为1.8～2.0Gy，DT 50Gy后将CTV缩小至GTV外放1cm，PTV设定同前。放疗开始第l天起每天口服TMZ 75mg/m2，连续42d；结束放疗4周后，开始序贯化疗，口服TMZ 150～200mg/m2，1次/d，连用5d，28d为1个化疗周期，共完成4～6个周期（TMZ胶囊由江苏天士力帝益药业有限公司提供，商品名：蒂清，规格：50mg/粒）。（2）RT-ACNU组（18例）：先进行化疗，化疗前开放血脑屏障，用20%甘露醇250mL快速静脉滴注，化疗中应用止吐、保肝等药物减轻化疗不良反应，静脉滴注盐酸尼莫司汀（ACNU），每次2.0～3.0mg/kg，在第1周期化疗后l～2周进行放疗，放疗的剂量方法与实验组相同。结束放疗后继续完成4～6周期化疗。
1.3 观察指标
1.3.1 急性不良反应 观察实验组和对照组骨髓抑制、消化道反应、急性放射性脑损伤发生率。放化疗期间每周检查血常规，每半月检查肝肾功能。参照EROTC-RTOG分级标准评价不良反应。
1.3.2 近期疗效 采用脑增强MRI检查观察肿瘤大小变化。近期疗效根据WHO评价标准，分为CR（完全缓解）：肿瘤完全消失，没有新病灶出现，至少维持4周以上；PR（部分缓解）：肿瘤体积缩小50%以上，有新病灶出现，至少维持4周以上；SD（稳定）：肿瘤体积缩小不足50%，或者增大小于25%；PD （病变进展）：出现新的病灶或者肿瘤增大超过25%。治疗有效为CR+PR，疾病控制为CR+PR+SD。有效率为（CR+PR）/组内总病例数×100%，控制率为（CR+PR+SD）/组内总病例数×100%。
1.3.3 生存率 观察两组患者1、2年生存率。
1.4 随访
治疗结束后，每3个月随访1次，随访至今，随访率100%。
1.5 统计学处理
数据采用SPSS 13.0统计软件分析，两样本的比较采用x2检验，以P<0.05为差别有统计学意义。
2 结果
2.1 完成治疗情况
36例全部完成治疗，100%随访，随访时间3～24个月。
2.2 近期疗效
RT-TMZ组与RT-ACNU组比较：治疗有效率分别为83.3%和55.6%，疾病控制率分别为88.9%和66.7%。
2.3 RT-TMZ组与RT-ACNU组生存情况比较
RT-TMZ组的中1、2年生存率分别为77.8%、55.6%，优于RT-ACNU组的61.1%、33.3%（P<0.05），见表l。
2.4 不良反应
研究期间，两组患者的不良反应主要为消化道反应，如恶心呕吐等；骨髓抑制，如白细胞减少、贫血、血小板减少等；其他还有少数肝肾功能异常、皮疹、发热、头痛等，不良反应多为轻到中度，给予对症处理后未影响临床试验进行，ACNU-RT组发生不良反应特别是Ⅲ度以上不良反应的病例数多于TMZ-RT组。TMZ-RT组主要不良反应为恶心呕吐、乏力及白细胞减少，相较于ACNU-RT组TMZ-RT组骨髓抑制反应轻，仅5例出现白细胞减少，均为Ⅰ、Ⅱ度。 3 讨论
恶性脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，其在脑肿瘤中发病率最高，预后最差，病程发展快，死亡率高。恶性脑胶质瘤呈浸润性生长，其治疗方法主要为外科手术切除，但其病理学和细胞生物学特点表明肿瘤细胞与正常脑组织分界不清，在脑组织中呈浸润性生长，所以难以彻底手术切除，手术后单纯放疗或单纯化疗的效果都较差[4]。近年来手术联合同步放化疗取得了不错的效果[5]。目前国内外多数学者主张综合治疗，即以手术切除肿瘤为主，术后辅以放化疗。据文献报道，辅助性化疗可提高治愈率，延长患者的生存期。因此，有必要寻找一种低毒高效的治疗脑胶质瘤的化疗药物。
TMZ是第二代的烷化剂类化疗药，20世纪末开始用于临床，具有高效、低毒的特点。可以口服进人体内后不经肝脏代谢，能够通过血脑屏障[6-7]。Stupp等[8]采用替莫唑胺同步放疗治疗脑胶质瘤取得了满意的效果。该药于2005年获得欧洲药品评价局和美国FDA批准用于恶性胶质瘤的治疗。EORT2004年发表的Ⅲ期研究[8]结果显示：胶质母细胞瘤术后放疗联合同步TMZ化疗、再序贯6周期的TMZ辅助化疗，中位生存期为15个月、2年生存率为26%，均明显优于术后单纯放疗的12个月与8%（P<0.0001）。国内的相关研究结果也显示，脑恶性胶质瘤患者术后放疗同步TMZ化疗治疗的效果明显优于单纯术后放疗[10-11]。
尼莫司汀为洛莫司汀的衍生物，是一种抗瘤谱比较广的亚硝脲类抗肿瘤药物，水溶性，能在体内变成脂溶性较大、分子量小的游离碱通过血脑屏障。能与肿瘤细胞的DNA结合，阻止DNA的损伤修复，对放疗起到了协同及增敏作用。
本研究对放疗联合替莫唑胺和放疗联合尼莫司汀对恶性脑胶质瘤的疗效及安全性进行了评价。结果显示：实验组有效率83.3%，对照组55.6%。2年生存率实验组55.6%，对照组33.3%。常见不良反应实验组较对照组轻。主要表现为骨髓抑制，化疗结束后很快恢复，无蓄积，具有较高的安全性。
综上所述，放疗联合化疗能够显著提高恶性脑胶质瘤治疗的疗效。恶性脑胶质瘤手术后放疗联合替莫唑胺较术后放疗联合尼莫司汀能够显著提高患者的无进展生存率，且安全性高，口服应用方便。说明替莫唑胺是一种有前途的化疗药物，但目前受经济条件及发病率的限制，且不是多中心研究，本实验例数较少，缺乏代表性，随访期较短，有待进一步研究。
[参考文献]
[1] 王明，周永庆，徐庆生.恶性脑胶质瘤个体化化疗的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2008，35（6）：548-552.
[2] 梁惠，董士丽.国内恶性脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺化疗疗效与安全性的Meta分析[J].现代肿瘤医学，2010，18（12）：2345-2348.
[3] Qi ST，Yu L，Lu YT，et a1.IDH mutations occur frequently in Chinese glioma patients and predict longer survival but not response to concomitant chemoradiotherapy in anaplastic gliomas[J].Oneol Rep，2011，26（6）：1479-1485.
[4] Combs SE，Schulz-Ertner D，Roth W，et al.In vitro responsiveness of glioma cell lines to multimodality treatment with radiotherapy，temozolomide，epidermal growth factor receptor inhibition with cetuximab[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，68（3）：873-882.
[5] Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med，2005，352（10）：987-996.
[6] Cavaliere R，Wen PY，Schiff D.Novel therapies for malignant gliomas[J].Neurol Clin，2007，25（4）：1141-1171.
[7] Stupp R，Gander M，Leyvraz S，et al.Current and future developments in the use of temozolomide for the treatment of brain tumours[J].Lancet Oncol，2001，2（9）：552-560.
[8] Stupp R，Dietrich PY，Ostermann Kraljevic S，et al.Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide[J].J Clin Oncol，2002，20（5）：1375-1382.
[9] Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，et a1.Concomitant and adjuvant temozolomide（TMZ）and radiotherapy（RT）for newly diagnosed glioblastoma multiforme（GBM）：conclusive results of arandomized phase III trial by the EORT（Brain&RT Groups and NCIC Clinical Trials Group） [J]. J Clin Oncol，2004，22（Suppl 14）：2-6.
[10] 王琼，王南瑶，盛华明，等.三维适形放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2008，15（11）：843-845.
[11] 傅浩，杨灵，万林林.放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤术后患者的临床研究[J].实用中西医结合临床，2010，10（4）：8-10.
（收稿日期：2013-07-19）