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2013年5月，FDA批出4个新分子实体药品（表1），分别是治疗慢性阻塞性肺病药品Breo Ellipta（糠酸氟替卡松+三氟甲磺酸维兰特罗）、治疗前列腺癌药品Xofigo（氯化镭-223）、治疗黑色素瘤药品Tafinlar（达帕菲尼）和Mekinist（曲美替尼）。
Breo Ellipta为吸入型糖皮质激素糠酸氟替卡松和长效β2受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗的复方药物，用于包括慢性支气管炎和/或肺气肿在内的慢性阻塞性肺病（COPD）患者气流阻塞的长期维持治疗，还被批准用于减少患者的慢性阻塞性肺病发作。COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的肺部疾病，其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，可随时间的推移而恶化。Breo Ellipta可通过减轻慢性阻塞性肺病患者肺部的炎症，以及松弛肺气道周围的肌肉来增加气流及减少疾病的发作。Breo Ellipta为每日吸入1次，由葛兰素史克与总部位于旧金山的治疗先锋公司（Theravance）联合开发。Breo Ellipta在获批时其标签内容中有一项黑框警告，提示长效β2肾上腺素受体激动剂能增加哮喘有关的死亡风险。这款药物对哮喘患者的安全性和有效性还没得到确认，所以没被批准用于哮喘的治疗。FDA在批准Breo Ellipta时附带一项患者用药指南，内容包含该药物的使用说明和用药后的潜在风险信息。Breo Ellipta不能作为一种急救措施用于治疗突然的呼吸困难（急性支气管痉挛），也不建议用于18岁以下患者。
Xofigo的活性成分为二氯化镭-223，半衰期11.4 d，镭-223是一种放射性同位素，能够释放出α粒子，镭离子与钙离子具有相似的性质，其能模拟钙与骨中矿物质结合直接释放辐射至骨肿瘤，α发射体的高线性能量转移（80 keV/微米）可使在临近细胞中双链DNA的高频断裂，从而杀死癌细胞，最终导致对骨转移的抗肿瘤作用，所以对有症状性晚期转移至骨但未转移至其他器官的前列腺癌患者是有效的。来自二氯化镭-223的α粒子范围小于100 μm（小于10个细胞直径）限制对周围正常组织损伤。Xofigo是在FDA优先审评程序下获得快速审评，提前3个月被批准。Xofigo为静脉注射使用，小瓶浓度为1 000 kBq/ml，6 ml/瓶。Xofigo的给药方案是推荐剂量为50 kBq/kg体重，给予 4周间隔共6次注射。Xofigo是2012年以来FDA批准的第二个抗前列腺癌药物，2012年8月Xtandi（恩杂鲁胺）被批准用于治疗曾被化疗药物多西紫杉醇治疗过后复发或扩散的患者。Xofigo有骨髓抑制的警告，使用中最常见的异常是贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。
Tafinlar为B-Raf抑制剂，Mekinist为MEK抑制剂，都被批准适用于晚期转移或不能切除的黑色素瘤、肿瘤表达B-Raf V600E有基因突变患者的治疗。B-Raf作为一种原癌基因编码丝/苏氨酸特异性激酶，是Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK通路重要的转导因子，参与调控细胞的生长、分化和凋亡等。丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路在细胞生长调节中起关键作用，在多种癌症中该信号通路活性增强，所以MEKs（MAPK/ERK细胞外信号调节激酶）就是抗癌药开发的热门靶点。黑色素瘤是皮肤病领先的致死原因，约半数黑色素瘤产生在皮肤有BRAF基因突变。Tafinlar和Mekinist被批准可作为单药治疗，也可作为联合治疗。Tafinlar和Mekinist是过去两年中FDA已批准为治疗转移黑色素瘤的第3和第4个药物。2011年Zelboraf （威罗菲尼）和Yervoy （易普利姆玛）被批准为治疗转移或不能手术切除的黑色素瘤。FDA同时批准一种遗传检验被称为THxID BRAF检验盒，这个诊断测试盒将有助于确定患者的黑色素瘤细胞在 B-Raf基因中是否有V600E或V600K突变， FDA批准THxID BRAF检验盒的根据来自批准Tafinlar和Mekinist的支持临床研究数据。生育龄妇女使用Tafinlar和Mekinist会带来致胎儿危害可能，男性和妇女使用Tafinlar和Mekinist可能导致生育能力受损。
Tafinlar不适用于有野生型B-Raf黑色素瘤患者的治疗，推荐剂量是150 mg，口服每天2次，餐前至少1 h或餐后至少2小时服用。服用时不要打开，压碎或破坏胶囊。接受Tafinlar患者最常见副作用还包括皮肤癌风险增高（皮肤鳞状细胞癌）、发热可能并发低血压、严重的寒颤、脱水、肾衰和高血糖。
Mekinist不适用于治疗以前曾接受B-Raf抑制剂治疗的患者，推荐剂量是2 mg，口服每天1次，餐前至少1 h或餐后至少2 h服用。接受Mekinist患者最常见副作用还包括心衰、肺炎症、皮肤感染和视力丧失。
2013年6月，FDA未批出新分子实体药品。7月，FDA批出1个新分子实体药品（表2），为抗癌药品Gilotrif（阿法替尼）。
Gilotrif获“优先审评”，是一种酪氨酸激酶抑制剂，能阻断促进癌细胞发展的蛋白，被批准用于肿瘤表达EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）取代基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，一种称作Therascreen EGFR RGQ PCR Kit的试剂盒也一同被批准，用于检测确定患者的肺癌细胞是否有EGFR的基因突变。Gilotrif的推荐剂量为40 mg，口服每日1次，患者在进餐前至少1 h或餐后2 h服用。Gilotrif是2013年继Tarceva（厄洛替尼）后第2个被批准对肿瘤有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R取代突变的转移NSCLC患者的药物。在一项纳入345例EGFR突变性转移性NSCLC患者的临床研究中，明确了Gilotrif的安全性和有效性。将受试者随机分组，给予Gilotrif或不超过6个周期的培美曲塞加顺铂治疗。结果显示，接受Gilotrif治疗者的无进展生存期较接受化疗者延长了4.2个月，两组总生存期未见统计学差异。Gilotrif的常见副作用包括腹泻、皮疹相似于痤疮、干皮肤、瘙痒、口腔炎症、甲沟炎、食欲减低、体重减轻、膀胱炎、鼻出血、流鼻涕、发热、角膜炎和低钾血症。严重副作用包括腹泻可能导致肾衰和严重脱水，严重皮疹、间质性肺病和肝脏毒性。阿法替尼是继吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中国）后第4个EGFR抑制剂，由于该药能抑制HER2，目前还在进行治疗乳腺癌的临床试验。 （张建忠）
药品不良反应信息通报（第56期）
警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应
左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，属第三代喹诺酮类药物。其主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶（细菌拓扑异构酶Ⅱ）的活性，阻碍细菌DNA的复制。本品具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点，对革兰阴性菌具有较强的抗菌活性，对革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。左氧氟沙星注射剂包括左氧氟沙星及其乳酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐注射制剂，剂型包括粉针剂、小容量注射液、大容量注射液。
2012年，国家药品不良反应监测数据库共收到左氧氟沙星注射剂严重不良反应/事件病例报告1431例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为：全身性损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害，三者合计占总例次的60.24%。
国家药品不良反应监测数据库分析显示：该产品存在临床不合理使用现象，而不合理用药增加了用药风险。不合理用药主要表现为：
1 严重病例的临床表现
左氧氟沙星注射剂严重不良反应/事件居前3位的不良反应表现依次为：过敏性休克（198例次，7.94%）、呼吸困难（197例次，7.90%）和过敏样反应（171例次，6.85%）。
2 不合理用药问题
国家药品不良反应监测数据库分析显示：该产品存在临床不合理使用现象，而不合理用药增加了用药风险。不合理用药主要表现如下。
2.1 超适用人群给药
左氧氟沙星注射剂说明书中明确提示18岁以下患者禁用，《抗菌药物临床应用指导原则》喹诺酮类抗菌药物注意事项中提示“18岁以下未成年患者避免使用本类药物。”但国家药品不良反应监测数据库中，仍有18岁以下患者使用了左氧氟沙星注射剂的病例报告。
2.2 存在相互作用的不合理用药
1） 左氧氟沙星注射剂说明书提示左氧氟沙星应避免与茶碱同时使用，如确需同时应用，应监测茶碱的血药浓度以调整其剂量。但国家药品不良反应监测数据库中，有3例与茶碱类注射剂合用的病例报告，并且未监测血药浓度、调整剂量。
2） 左氧氟沙星注射剂说明书提示左氧氟沙星注射剂不宜与其他药物同瓶混合静脉滴注，或在同一根静脉输液管内进行静脉滴注。但国家药品不良反应监测数据库中有左氧氟沙星注射剂与其他药物同瓶混合静脉滴注的病例报告。
2.3 禁忌证用药
左氧氟沙星注射剂说明书【禁忌】中明确指出对喹诺酮类药物过敏者禁用，但国家药品不良反应监测数据库中，有喹诺酮类药物过敏患者使用了左氧氟沙星注射剂的病例报告。
2.4 不符合特殊病理、生理状况下用药原则
《抗菌药物临床应用指导原则》指出：喹诺酮类抗菌药偶可引起抽搐、癫痫等严重中枢神经系统不良反应，在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生，因此本类药物不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者。但国家药品不良反应监测数据库中，有癫痫病史患者使用了左氧氟沙星注射剂的病例报告。
2.5 超适应证用药
左氧氟沙星注射剂说明书【适应证】中明确说明本品适用于敏感细菌所引起的中、重度感染；《抗菌药物临床应用指导原则》也指出：通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病。但国家药品不良反应监测数据库中有非细菌感染患者使用左氧氟沙星注射剂的病例报告。
2.6 给药剂量不合理
《抗菌药物临床应用指导原则》中指出肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用药。说明书中【老年患者用药】也提示本品主要经肾脏排泄，因高龄患者大多肾功能低下，可能会出现持续高血药浓度，应注意用药剂量并慎重给药。但国家药品不良反应监测数据库中有多例老年人给药未调整剂量的报告。
3 相关建议
1）左氧氟沙星口服后吸收良好、生物利用度高，建议临床医生根据患者的实际情况选择合适的给药途径，能口服治疗者不建议使用注射给药的方式。
2）鉴于与左氧氟沙星注射剂相关的严重不良反应较多，除与药品本身特性有关外，还与多种因素如患者个体差异、超剂量使用、不合理给药途径、不当配伍用药、输液速度过快等有关，建议临床医生在使用本品时，需注意剂量、特殊人群，避免超适应证用药，严禁禁忌证用药；注意左氧氟沙星注射剂的过敏反应，对喹诺酮类药物过敏的患者禁用，过敏体质患者、高敏状态患者慎用；有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者慎用；严禁本品与其他药品混合同瓶滴注，注意配伍用药，防止发生药物相互作用，避免与偏碱性液体、头孢类抗生素、中药注射剂等配伍使用。
3）建议药品生产企业修改完善药品说明书相关内容，加强上市后药品不良反应监测并积极开展质量和工艺方面的研究，同时做好安全用药宣传和培训，指导临床合理用药，保障公众用药安全。
（CFDA网站）
Breo Ellipta为吸入型糖皮质激素糠酸氟替卡松和长效β2受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗的复方药物，用于包括慢性支气管炎和/或肺气肿在内的慢性阻塞性肺病（COPD）患者气流阻塞的长期维持治疗，还被批准用于减少患者的慢性阻塞性肺病发作。COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的肺部疾病，其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，可随时间的推移而恶化。Breo Ellipta可通过减轻慢性阻塞性肺病患者肺部的炎症，以及松弛肺气道周围的肌肉来增加气流及减少疾病的发作。Breo Ellipta为每日吸入1次，由葛兰素史克与总部位于旧金山的治疗先锋公司（Theravance）联合开发。Breo Ellipta在获批时其标签内容中有一项黑框警告，提示长效β2肾上腺素受体激动剂能增加哮喘有关的死亡风险。这款药物对哮喘患者的安全性和有效性还没得到确认，所以没被批准用于哮喘的治疗。FDA在批准Breo Ellipta时附带一项患者用药指南，内容包含该药物的使用说明和用药后的潜在风险信息。Breo Ellipta不能作为一种急救措施用于治疗突然的呼吸困难（急性支气管痉挛），也不建议用于18岁以下患者。
Xofigo的活性成分为二氯化镭-223，半衰期11.4 d，镭-223是一种放射性同位素，能够释放出α粒子，镭离子与钙离子具有相似的性质，其能模拟钙与骨中矿物质结合直接释放辐射至骨肿瘤，α发射体的高线性能量转移（80 keV/微米）可使在临近细胞中双链DNA的高频断裂，从而杀死癌细胞，最终导致对骨转移的抗肿瘤作用，所以对有症状性晚期转移至骨但未转移至其他器官的前列腺癌患者是有效的。来自二氯化镭-223的α粒子范围小于100 μm（小于10个细胞直径）限制对周围正常组织损伤。Xofigo是在FDA优先审评程序下获得快速审评，提前3个月被批准。Xofigo为静脉注射使用，小瓶浓度为1 000 kBq/ml，6 ml/瓶。Xofigo的给药方案是推荐剂量为50 kBq/kg体重，给予 4周间隔共6次注射。Xofigo是2012年以来FDA批准的第二个抗前列腺癌药物，2012年8月Xtandi（恩杂鲁胺）被批准用于治疗曾被化疗药物多西紫杉醇治疗过后复发或扩散的患者。Xofigo有骨髓抑制的警告，使用中最常见的异常是贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。
Tafinlar为B-Raf抑制剂，Mekinist为MEK抑制剂，都被批准适用于晚期转移或不能切除的黑色素瘤、肿瘤表达B-Raf V600E有基因突变患者的治疗。B-Raf作为一种原癌基因编码丝/苏氨酸特异性激酶，是Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK通路重要的转导因子，参与调控细胞的生长、分化和凋亡等。丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路在细胞生长调节中起关键作用，在多种癌症中该信号通路活性增强，所以MEKs（MAPK/ERK细胞外信号调节激酶）就是抗癌药开发的热门靶点。黑色素瘤是皮肤病领先的致死原因，约半数黑色素瘤产生在皮肤有BRAF基因突变。Tafinlar和Mekinist被批准可作为单药治疗，也可作为联合治疗。Tafinlar和Mekinist是过去两年中FDA已批准为治疗转移黑色素瘤的第3和第4个药物。2011年Zelboraf （威罗菲尼）和Yervoy （易普利姆玛）被批准为治疗转移或不能手术切除的黑色素瘤。FDA同时批准一种遗传检验被称为THxID BRAF检验盒，这个诊断测试盒将有助于确定患者的黑色素瘤细胞在 B-Raf基因中是否有V600E或V600K突变， FDA批准THxID BRAF检验盒的根据来自批准Tafinlar和Mekinist的支持临床研究数据。生育龄妇女使用Tafinlar和Mekinist会带来致胎儿危害可能，男性和妇女使用Tafinlar和Mekinist可能导致生育能力受损。
Tafinlar不适用于有野生型B-Raf黑色素瘤患者的治疗，推荐剂量是150 mg，口服每天2次，餐前至少1 h或餐后至少2小时服用。服用时不要打开，压碎或破坏胶囊。接受Tafinlar患者最常见副作用还包括皮肤癌风险增高（皮肤鳞状细胞癌）、发热可能并发低血压、严重的寒颤、脱水、肾衰和高血糖。
Mekinist不适用于治疗以前曾接受B-Raf抑制剂治疗的患者，推荐剂量是2 mg，口服每天1次，餐前至少1 h或餐后至少2 h服用。接受Mekinist患者最常见副作用还包括心衰、肺炎症、皮肤感染和视力丧失。
2013年6月，FDA未批出新分子实体药品。7月，FDA批出1个新分子实体药品（表2），为抗癌药品Gilotrif（阿法替尼）。
Gilotrif获“优先审评”，是一种酪氨酸激酶抑制剂，能阻断促进癌细胞发展的蛋白，被批准用于肿瘤表达EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）取代基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，一种称作Therascreen EGFR RGQ PCR Kit的试剂盒也一同被批准，用于检测确定患者的肺癌细胞是否有EGFR的基因突变。Gilotrif的推荐剂量为40 mg，口服每日1次，患者在进餐前至少1 h或餐后2 h服用。Gilotrif是2013年继Tarceva（厄洛替尼）后第2个被批准对肿瘤有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R取代突变的转移NSCLC患者的药物。在一项纳入345例EGFR突变性转移性NSCLC患者的临床研究中，明确了Gilotrif的安全性和有效性。将受试者随机分组，给予Gilotrif或不超过6个周期的培美曲塞加顺铂治疗。结果显示，接受Gilotrif治疗者的无进展生存期较接受化疗者延长了4.2个月，两组总生存期未见统计学差异。Gilotrif的常见副作用包括腹泻、皮疹相似于痤疮、干皮肤、瘙痒、口腔炎症、甲沟炎、食欲减低、体重减轻、膀胱炎、鼻出血、流鼻涕、发热、角膜炎和低钾血症。严重副作用包括腹泻可能导致肾衰和严重脱水，严重皮疹、间质性肺病和肝脏毒性。阿法替尼是继吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中国）后第4个EGFR抑制剂，由于该药能抑制HER2，目前还在进行治疗乳腺癌的临床试验。 （张建忠）
药品不良反应信息通报（第56期）
警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应
左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，属第三代喹诺酮类药物。其主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶（细菌拓扑异构酶Ⅱ）的活性，阻碍细菌DNA的复制。本品具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点，对革兰阴性菌具有较强的抗菌活性，对革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。左氧氟沙星注射剂包括左氧氟沙星及其乳酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐注射制剂，剂型包括粉针剂、小容量注射液、大容量注射液。
2012年，国家药品不良反应监测数据库共收到左氧氟沙星注射剂严重不良反应/事件病例报告1431例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为：全身性损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害，三者合计占总例次的60.24%。
国家药品不良反应监测数据库分析显示：该产品存在临床不合理使用现象，而不合理用药增加了用药风险。不合理用药主要表现为：
1 严重病例的临床表现
左氧氟沙星注射剂严重不良反应/事件居前3位的不良反应表现依次为：过敏性休克（198例次，7.94%）、呼吸困难（197例次，7.90%）和过敏样反应（171例次，6.85%）。
2 不合理用药问题
国家药品不良反应监测数据库分析显示：该产品存在临床不合理使用现象，而不合理用药增加了用药风险。不合理用药主要表现如下。
2.1 超适用人群给药
左氧氟沙星注射剂说明书中明确提示18岁以下患者禁用，《抗菌药物临床应用指导原则》喹诺酮类抗菌药物注意事项中提示“18岁以下未成年患者避免使用本类药物。”但国家药品不良反应监测数据库中，仍有18岁以下患者使用了左氧氟沙星注射剂的病例报告。
2.2 存在相互作用的不合理用药
1） 左氧氟沙星注射剂说明书提示左氧氟沙星应避免与茶碱同时使用，如确需同时应用，应监测茶碱的血药浓度以调整其剂量。但国家药品不良反应监测数据库中，有3例与茶碱类注射剂合用的病例报告，并且未监测血药浓度、调整剂量。
2） 左氧氟沙星注射剂说明书提示左氧氟沙星注射剂不宜与其他药物同瓶混合静脉滴注，或在同一根静脉输液管内进行静脉滴注。但国家药品不良反应监测数据库中有左氧氟沙星注射剂与其他药物同瓶混合静脉滴注的病例报告。
2.3 禁忌证用药
左氧氟沙星注射剂说明书【禁忌】中明确指出对喹诺酮类药物过敏者禁用，但国家药品不良反应监测数据库中，有喹诺酮类药物过敏患者使用了左氧氟沙星注射剂的病例报告。
2.4 不符合特殊病理、生理状况下用药原则
《抗菌药物临床应用指导原则》指出：喹诺酮类抗菌药偶可引起抽搐、癫痫等严重中枢神经系统不良反应，在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生，因此本类药物不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者。但国家药品不良反应监测数据库中，有癫痫病史患者使用了左氧氟沙星注射剂的病例报告。
2.5 超适应证用药
左氧氟沙星注射剂说明书【适应证】中明确说明本品适用于敏感细菌所引起的中、重度感染；《抗菌药物临床应用指导原则》也指出：通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病。但国家药品不良反应监测数据库中有非细菌感染患者使用左氧氟沙星注射剂的病例报告。
2.6 给药剂量不合理
《抗菌药物临床应用指导原则》中指出肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用药。说明书中【老年患者用药】也提示本品主要经肾脏排泄，因高龄患者大多肾功能低下，可能会出现持续高血药浓度，应注意用药剂量并慎重给药。但国家药品不良反应监测数据库中有多例老年人给药未调整剂量的报告。
3 相关建议
1）左氧氟沙星口服后吸收良好、生物利用度高，建议临床医生根据患者的实际情况选择合适的给药途径，能口服治疗者不建议使用注射给药的方式。
2）鉴于与左氧氟沙星注射剂相关的严重不良反应较多，除与药品本身特性有关外，还与多种因素如患者个体差异、超剂量使用、不合理给药途径、不当配伍用药、输液速度过快等有关，建议临床医生在使用本品时，需注意剂量、特殊人群，避免超适应证用药，严禁禁忌证用药；注意左氧氟沙星注射剂的过敏反应，对喹诺酮类药物过敏的患者禁用，过敏体质患者、高敏状态患者慎用；有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者慎用；严禁本品与其他药品混合同瓶滴注，注意配伍用药，防止发生药物相互作用，避免与偏碱性液体、头孢类抗生素、中药注射剂等配伍使用。
3）建议药品生产企业修改完善药品说明书相关内容，加强上市后药品不良反应监测并积极开展质量和工艺方面的研究，同时做好安全用药宣传和培训，指导临床合理用药，保障公众用药安全。
（CFDA网站）