乙肝抗病毒治疗目的是：长期、最大限度地抑制乙肝病毒复制。在使用核苷类似物抗病毒治疗过程中，最令医生和患者头痛的是药物的耐药问题。这个问题处理好了，抗病毒治疗能顺利进行；反之，会延误治疗时间，加重病情。
　　
　　耐药原因——病毒易变异 病毒在应对药物时会产生变异以对抗药物，产生耐药性。同样，乙肝病毒也会发生变异，以应对抗病毒药物。目前，中国在治疗乙肝方面所用的核苷类似物有拉米夫定、替吡夫定、阿德福韦和恩替卡韦，这些药物在与乙肝病毒的博弈中，“表现”有差异。在乙肝病毒DNA基因序列出现1个位点变异后，拉米夫定就可发生耐药。而恩替卡韦在乙肝病毒DNA基因序列出现3个以上位点变异时，才发生耐药。因此，研究人员将恩替卡韦的这种特性称为“高基因屏障”。在现有的核苷类似物中，恩替卡韦的耐药率最低，5年累计耐药发生率为1.2%，耐药率最高的是拉米夫定，使用5年，耐药发生率高达70%。 仅有高基因屏障，还是不能较好地解决乙肝病毒变异后产生的耐药性问题。抗病毒药物还必须能强效抑制病毒复制，当病毒被抑制到最低水平时，病毒发生变异的“活力”也被最大限度地抑制了。在治疗乙肝的药物中，恩替卡韦能快速抑制病毒复制，一部分患者在使用药物治疗2～3个月后，病毒DNA已达到不可测水平；治疗半年时，大多数乙肝患者体内病毒DNA都达到不可测水平。 针对乙肝病毒的变异，临床上要求医生对采用核苷类似物治疗的患者进行耐药干预。在治疗期间，加强患者随访频率，及时发现耐药情况。作为患者，要配合医生检查，使耐药发生后处理更及时。
　　
　　耐药表现——三阶段递进 临床上，一般将核苷类似物治疗耐药分为三个阶段：①基因耐药，即通过基因耐药检测，发现乙肝病毒DNA的氨基酸位点发生变异，对药物产生耐药性。在这个阶段，患者无症状，感觉不到耐药的发生。②乙肝病毒DNA“突破”，在这个阶段，原本常规用药控制很好的乙肝病毒DNA出现了快速复制，从不可测水平到可测水平，甚至达到更高的病毒载量。③临床耐药，即患者在常规用药前提下，转氨酶升高，其他肝功能指标也出现异常。通常情况下，乙肝患者出现耐药是按以上三个阶梯进展的。但也有严重的，三种情况同时出现。
　　
　　减少耐药——初治药物选择很关键 乙肝病毒对核苷类似物产生耐药后，可加药或者换药处理。以耐药率最高的拉米夫定为例，药物出现耐药后，可在继续使用拉米夫定的基础上，每天增加1片阿德福韦或者增加2片恩替卡韦。如果患者适应证符合，也可更换干扰素。耐药后的联合用药，虽可以帮助稳定病情，但不排除多重耐药的发生。有的患者出现多种药物耐药后，最终陷入无药可选的尴尬境地。 耐药的后果，不仅导致以前抗病毒治疗的成果丧失，而且会因耐药后换药而使治疗费用剧增。既增加了患者的经济和心理负担，也增加了医生的治疗难度。最糟糕的是，有的患者会因为没有尽早发现耐药，白白浪费了宝贵的抗病毒治疗时间，使病情加重。 从长远看，耐药再换药的做法并不“经济”。如果患者经济基础好，在选择核苷类似物初治药物时，就应该选择抑制病毒能力强，耐药率低的药物。这样才能取得更好的抗病毒效果，减少治疗反复，争取治疗时间。