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目的自噬是真核生物中一种进化上高度保守的将细胞内容物运送到溶酶体的降解过程,在神经系统中,自噬能通过清除错误蛋白和细胞器,发挥管家功能,维持神经元的稳态和功能。近年来,自噬在神经系统的研究逐渐增多,在衰老及神经退行性疾病引起的记忆障碍中也有大量报道。同时,也有研究发现自噬能通过对细胞膜上蛋白的降解调节突触可塑性,但其在学习记忆中的作用尚不清楚。本研究探讨自噬参与调控恐惧记忆过程的作用及机制。方法以条件恐惧训练为行为学模型,采用Western蛋白质印迹法、组织荧光、免疫共沉淀、脑片膜片钳和RNA干扰等技术研究自噬与学习记忆的相关性及相关机制。结果恐惧训练能激活自噬,并且在条件恐惧训练1 h后自噬增加最显著。杏仁核(BLA)脑区注射自噬抑制剂3-MA和渥曼青霉素损伤小鼠恐惧记忆的巩固。LV-Atg5 shRNA阻断BLA区自噬,同样损伤小鼠恐惧记忆的巩固。自噬激活后能通过GABARAP与GABAARγ2亚基的相互作用将细胞膜上的GABAAR运送到自噬体中并降解。抑制自噬会使GABARAP与GABAARγ2亚基的相互作用减弱,GABAAR下膜被阻断,LV-Atg5 shRNA抑制BLA区自噬能增加条件恐惧训练后mIPSCs的幅度,因而减弱长期恐惧记忆,损伤恐惧记忆的巩固。抑制GABARAP与GABAAR的结合同样能阻断条件恐惧训练引起的GABAARγ2亚基下膜,进而损伤恐惧记忆的巩固。结论条件恐惧训练诱导自噬活性的增加,通过GABARAP与GABAARγ2亚基的相互作用将细胞膜上的GABAAR运送到自噬体中并降解,这种条件恐惧训练后出现的自噬参与的GABAAR的膜表达下降使短期恐惧记忆稳定成为长期记忆。