论文部分内容阅读
哺乳动物的皮肤创口愈合是一个精密而复杂的过程，多种信号通路和各类细胞间相互的交叉反应参与其中。早在20世纪50年代，Hess就发现胎儿的皮肤创口可快速愈合，随后的研究证明一定胎龄的哺乳动物在皮肤损伤后可发生无瘢痕愈合。这一发现很快受到人们的重视，近几十年来，已有大量研究对成体和胎儿创伤愈合的过程进行了比较。因此，对无瘢痕愈合机制更加全面地了解将有助于我们探索新的瘢痕治疗策略。对于成年哺乳动物，研究证明机械力可影响皮肤损伤后的瘢痕形成。胎儿皮肤本身独有的生理特性，在创伤愈合过程中，可与生物力学作用共同构成其特殊的微环境，影响瘢痕的形成。尽管如此，胎儿皮肤创面的生物力学作用却常常被忽略[1]。本文就近年来关于生物力学作用于瘢痕愈合的研究状况综述如下。
1 生物力学特性对瘢痕形成的影响
胎儿皮肤创面的张力越高，创伤愈合时越容易形成瘢痕。尽管Burrington等[2]的研究证明第三妊娠中期为胎儿创伤愈合模式向成年后模式转变的过渡阶段，且胎儿创口的无瘢痕愈合在此之前持续存在，但并非所有的第三妊娠中期前的胎儿皮肤损伤后都能完成无瘢痕愈合。Cass等[3]发现即使是胎龄较小的哺乳动物，切口较大时，也会有瘢痕的形成。胎龄相同时，切口越大，形成瘢痕的可能性越大。这说明胎儿无瘢痕愈合的能力同时受创口的大小和胎儿的胎龄影响。这种现象同样见于成年动物的皮肤创伤愈合，即机械力本身的力学特性影响瘢痕的形成。1983年，Wray等在临床研究中提出切口缝合的张力与其愈合后形成的瘢痕宽度密切相关。此后，Meyer[4]也发现胸骨切开术和关节周边创口常形成明显的瘢痕，这说明创伤后瘢痕的形成可因机械作用力的增大而加剧；Aarabi等[5]的研究也证明，小鼠皮肤创伤后的组织重构早期，创口表面构建的高张力环境可诱导瘢痕的纤维化。随着张力的提高，成纤维细胞的增殖被进一步激活，表现出增生性瘢痕的特点。总的来说，增生性瘢痕出现于受到多方向牵张力的区域，而延展性瘢痕则出现于仅受到轴性牵张力的区域。相反，机械作用力的降低也可明显降低病理性瘢痕的形成。Gurtner等[6]在大动物实验和1期临床研究中发现腹部切口的应力遮挡的作用可明显抑制瘢痕的形成，从而改善其外观。人类皮肤对机械作用力有着精确的敏感性和反应性，几乎皮肤中所有的组成细胞都可对机械作用力发生反应，从而也进一步说明了皮肤和皮肤创口与这些生理环境的相互作用[7]。
2 机械力参与胎儿特有的无瘢痕愈合过程
无瘢痕愈合过程中，胎儿皮肤表现出与成体不同的生理特性和反应特点，其主要差别包括炎性反应的差异，ECM基质的不同，成纤维细胞与生长因子的表达和反应差异，以及基因表达的不同等四个方面。这些特性与胎儿创面的生物力学作用密不可分，且共同构成了其特有的微环境，最终调节胎儿的皮肤创伤愈合。其主要的作用机制可能包括以下两个方面。
2.1 机械力与胎儿皮肤细胞成分的相互作用：成纤维细胞和角化细胞（皮肤中的主要细胞群）可对一系列的生物力学刺激，如压缩力，牵张力和剪切力等发生反应，进而影响创伤愈合的最终结果。与成体相比，胎儿皮肤中成纤维细胞的功能特性也不尽相同，其中包括胶原蛋白、透明质酸和其他细胞外基质成分的合成功能，细胞的增殖功能和向肌成纤维细胞分化的功能等[8]。胎儿成纤维细胞与机械力的相互作用或许是妊娠早期胎儿无瘢痕愈合的重要因素之一。
在1997年，Cass等[3]发现肌成纤维细胞的分布在有瘢痕和无瘢痕形成的创伤愈合中有明显差异。胎龄为70天的胎羊由于创口的尺寸不同，可分别形成有瘢痕与无瘢痕的愈合创口，由成纤维细胞分化而来的肌成纤维细胞最早在损伤后24h即可出现，第3～7天达到峰值。但在损伤后第14天时，无瘢痕愈合创口的肌成纤维细胞数量明显减少，而有瘢痕愈合创口中则仍大量存在。同样在成体动物中，肌成纤维细胞也在皮肤损伤后的几周内持续存在。这些现象或许可以解释如下，切口较大且有瘢痕形成的胚胎创口，剪切力与创面张力均增大。剪切力的增大可启动力传导作用，从而诱导局部促纤维化生长因子的产生，如：TGF-β1和 TGF-β2等，进一步促使创面内的成纤维细胞分化为肌成纤维细胞[9]。肌成纤维细胞作为一组特异性的亚群，通过α平滑肌肌动蛋白（αSMA-一种具有收缩性的细胞骨架蛋白）的表达获得收缩特性，进一步产生促纤维生长因子，并通过黏着斑激酶（FAK）等信号通路完成细胞的力传导作用[10]。此外，肌成纤维细胞形成的收缩力也可改变胶原纤维的排列，进一步促进了瘢痕的形成。随着成纤维细胞数量的逐渐减少，创面血管化的程度逐渐降低。在这一阶段，胶原蛋白变成熟，瘢痕组织也变得更加苍白，组织强度增高。当然，胶原蛋白的重构或许还受到一系列生长因子的影响，进而影响瘢痕的形成。而在无瘢痕愈合后期，创口中几乎没有肌成纤维细胞，因而不引起明显的瘢痕形成和挛缩。研究表明胚胎成纤维细胞能较成体合成更多的Ⅲ型和Ⅳ型胶原蛋白，这可能是因为胚胎中磷酸酶活性的增强减弱了胶原蛋白合成率的限制作用[11]。未成熟的Ⅲ型胶原散在有序地沉积于创面，形成精细的网状结构，而不像成熟的I型胶原蛋白，在收缩力的作用下沿着创口的张力线排列。可见胚胎成纤维细胞合成真皮细胞外基质的能力优于成体细胞，因而可在损伤部位形成良好的真皮结构。
此外，机械力作用还可能与细胞的基因表达有关[12]。细胞力传导作用的一个重要通路是直接通过细胞骨架完成的。细胞骨架这一亚细胞结构成分连接细胞膜与细胞核染色质成分，并引起细胞核的表面遗传学改变。可见，机械力可直接调节细胞核内的编码反应。创伤部位的细胞则通过区分机械刺激中微小而短暂的变化，适应性地加强粘附结构[13]。
2.2 机械力与细胞外基质的相互作用：ECM不只是机械力的静态传感器，同时它也在力传导过程中发挥着多种重要作用。皮肤发育中和损伤后ECM结构的变化影响着多种细胞的功能，如已知基质的硬度和韧度可调节细胞的形态、运动、分化和功能。角化细胞和成纤维细胞都可根据基质的硬度重组他们的肌动蛋白细胞骨架。而受基质硬度调节的胶原蛋白形成和增殖过程则进一步决定了瘢痕的硬度[14]。基质的韧度同样被认为可促进肿瘤的生长和浸润，且这些生物力学信号与肿瘤转化的生化通路同样重要[15]。胎儿皮肤的ECM成分与成体存在明显区别，并影响着创伤愈合后瘢痕组织的形成。胎儿皮肤的ECM中富含Ⅲ型胶原蛋白和透明质酸。这种特殊结构可促使皮肤创面细胞成分的迁移，并通过支架表面受体与细胞的相互作用调节创伤愈合过程[16]。研究显示胎儿ECM的Ⅲ型胶原蛋白与Ⅰ型胶原蛋白的比值高于成体，富含Ⅰ型胶原蛋白的组织较硬，而富含Ⅲ型胶原蛋白的组织则更富有弹性。此外，胎儿创面Ⅲ型胶原蛋白的迅速沉积可形成精密的网状结构，更有利于细胞的迁移和再生，并促使创面形成无瘢痕修复。另一方面，胎儿皮肤中大分子透明质酸的水平高于成体动物，皮肤损伤后，透明质酸水平的增高也可持续3周，而在成体中，透明质酸的水平只发生短暂的升高并以小分子透明质酸为主。透明质酸作为细胞外基质的主要成分之一，阴离子端可吸附水分子，从而可抵御形态的改变，促进细胞的运动，更有利于创面的无瘢痕愈合。除了胎儿皮肤ECM特有的成分结构外，机械张力也可诱导ECM的结构改变，从而进一步调节其生物功能。例如：纤维粘连蛋白展开后可开放隐性的结合位点，调节细胞的活性，而基质成分也随之改变，即改变基质结合信号与生化信号之间的位置关系[17]。此外，ECM可被具有特异性结合能力的生长因子与细胞活素识别，如：转化生长因子β。与皮肤的创伤愈合相似的，在骨创伤愈合过程中，机械力的作用可诱导ECM表达碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），形成软骨力传导平台，其中，单细胞趋化蛋白1（MCP-1）等趋化因子与黏多糖结合，并可在机械变形后被持续释放[18]。 最近的研究发现，一组新的细胞外基质蛋白可同时调节细胞和ECM的功能。这些基质细胞蛋白并不直接构建具有生理作用的基质，而是通过调节细胞和基质反应过程起作用。这些蛋白，即血小板反应蛋白，腱生蛋白C、X和蛋白的CCN家族（包括结缔组织生长因子）等，也参与其他皮肤疾病[19]。尤其是腱生蛋白C和结缔组织生长因子等基质细胞蛋白，它们在机械力对瘢痕形成的调节过程中起着重要的作用。我们还发现，当特异性地去除皮肤的黏着斑激酶后，机械力诱导基质形成的作用明显减弱，其中部分原因可能是这一作用抑制了结缔组织生长因子的信号通路。
总的来说，只关注细胞介导的力传导作用是不够的，还应考虑到ECM和基质细胞蛋白对机械力传导的作用。ECM的这些物理特性和ECM作用于细胞的机械信号无疑可被机械力的作用改变，从而引发不同的细胞反应，如基质重构和细胞活素的分泌，来适应这些变化。具有机械敏感性的细胞-基质交叉反应也可能参与基质结构和功能的平衡过程。这些交叉反应可使我们更好地理解内在和外在生物力作用对皮肤愈合过程的影响。
3 小结和展望
Ferguson等认为瘢痕愈合是哺乳动物进化和适应外界环境的表现，通过伤口收缩，局部炎症反应和瘢痕的形成可简单、快速地关闭创面，缩短创面的暴露时间。胎儿的无瘢痕愈合可视为这种进化的还原，同时也是一种理想的组织再生修复的结果。对无瘢痕愈合机制的全面了解将有助于我们获得更好的组织修复结果。已知胎儿和成体的创伤修复过程均与机械力的作用密切相关，因而机械力作用的因素是不容忽视的。随着人们对机械力作用机制的了解，越来越多的基于生物力学的新疗法被用于减弱成体创伤的瘢痕形成。Gurtner等[6]通过在创口周围区域应用硅胶元件减弱腹壁成形术后切口的牵引力，明显降低了组织修复后的纤维化程度。纳米技术的应用使研究者们能够更加准确地控制细胞介导的力传导作用，并最终决定了细胞的功能和命运[20]。新的力传导靶点的发现也引导着基于分子和药理的新疗法发展。此外，机械力对干细胞命运的影响也是我们探索皮肤再生的新策略切入点之一。随着更多的关于机械力作用于组织修复和再生的生理机制被阐述，通过控制机械力作用抑制瘢痕的形成将具有更加广阔的应用前景。
[参考文献]
[1]Jaalouk D，Lammerding J. Mechanotransduction gone awry[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2009，10（1）：63-73.
[2]Burrington J.Wound healing in the fetal lamb[J].J Pediatr Surg，1971，6（5）：523-528.
[3]Cass D，Bullard K，Sylvester K，et al.Wound size and gestational age modulate scar formation in fetal wound repair[J].J Pediatr Surg，1997，32（3）： 411-415.
[4]Meyer M，McGrouther D.A study relating wound tension to scar morphology in the pre-sternal scar using Langers technique[J].Br J Plast Surg，1991，44（4）： 291-294.
[5]Aarabi S，Bhatt K，Shi Y，et al. Mechanical load initiates hypertrophic scar formation through decreased cellular apoptosis[J]. FASEB J，2007，21（12）：3250-3261.
[6]Gurtner G，Dauskardt R，Wong V，et al.Improving cutaneous scar formation by controlling the mechanical environment： large animal and phase I studies[J].Ann Surg，2011，254（2）： 217-225.
[7]Wong V，Longaker M，Gurtner G.Soft tissue mechanotransduction in wound healing and fibrosis[J]. Semin Cell Dev Biol，2012，23（9）：981-986.
[8]Larson B，Longaker M，Lorenz H.Scarless fetal wound healing： a basic science review[J]. Plast Reconstr Surg， 2010，126（4）： 1172-1180.
[9]Carracedo S，Lu N，Popova S，et al.The fibroblast integrin alpha11beta1 is induced in a mechanosensitive manner involving activin A and regulates myofibroblast differentiation[J].J Biol Chem，2010，285（14）： 10434-10445.
[10]Wong V，Rustad K，Akaishi S，et al.Focal adhesion kinase links mechanical force to skin fibrosis via inflammatory signaling[J].Nat Med，2012，18（1）：148-152. [11]Carter R，Jain K，Sykes V，et al.Differential expression of procollagen genes between mid- and late-gestational fetal fibroblasts[J].J Surg Res，2009，156（1）： 90-94.
[12]Chiquet M，Tunc-Civelek V，Sarasa-Renedo A.Gene regulation by mechanotransduction in fibroblasts[J]. Appl Physiol Nutr Metab，2007，32（5）：967-973.
[13]Chiquet M，Gelman L，Lutz R，et al.From mechanotransduction to extracellular matrix gene expression in fibroblasts[J].Biochim Biophys Acta，2009，1793（5）：911-920.
[14]Hadjipanayi E，Mudera V，Brown R.Close dependence of fibroblast proliferation on collagen scaffold matrix stiffness[J].J Tissue Eng Regen Med，2009，3（2）：77-84.
[15]Jean C，Gravelle P，Fournie J，et al.Influence of stress on extracellular matrix and integrin biology[J]. Oncogene， 2011，30（24）：2697-706.
[16]Barnes C，Brison J，Michel R，et al.The surface molecular functionality of decellularized extracellular matrices[J].Biomaterials，2011，32（1）：137-143.
[17]Hynes R.The extracellular matrix： not just pretty fibrils[J].Science，2009，326（5957）： 1216-1219.
[18]Wong V，Paterno J，Sorkin M，et al.Mechanical force prolongs acute inflammation via T-cell-dependent pathways during scar formation[J].FASEB J，2011，25（12）：4498-4510.
[19]Eckes B，Nischt R，Krieg T.Cell-matrix interactions in dermal repair and scarring[J].Fibrogenesis Tissue Repair，2010，3：4.
[20]Salvi J，Lim J，Donahue H.Increased mechanosensitivity of cells cultured on nanotopographies[J].J Biomech，2010，43（15）：3058-3062.
[收稿日期]2012-12-01 [修回日期]2013-02-18
编辑/李阳利
1 生物力学特性对瘢痕形成的影响
胎儿皮肤创面的张力越高，创伤愈合时越容易形成瘢痕。尽管Burrington等[2]的研究证明第三妊娠中期为胎儿创伤愈合模式向成年后模式转变的过渡阶段，且胎儿创口的无瘢痕愈合在此之前持续存在，但并非所有的第三妊娠中期前的胎儿皮肤损伤后都能完成无瘢痕愈合。Cass等[3]发现即使是胎龄较小的哺乳动物，切口较大时，也会有瘢痕的形成。胎龄相同时，切口越大，形成瘢痕的可能性越大。这说明胎儿无瘢痕愈合的能力同时受创口的大小和胎儿的胎龄影响。这种现象同样见于成年动物的皮肤创伤愈合，即机械力本身的力学特性影响瘢痕的形成。1983年，Wray等在临床研究中提出切口缝合的张力与其愈合后形成的瘢痕宽度密切相关。此后，Meyer[4]也发现胸骨切开术和关节周边创口常形成明显的瘢痕，这说明创伤后瘢痕的形成可因机械作用力的增大而加剧；Aarabi等[5]的研究也证明，小鼠皮肤创伤后的组织重构早期，创口表面构建的高张力环境可诱导瘢痕的纤维化。随着张力的提高，成纤维细胞的增殖被进一步激活，表现出增生性瘢痕的特点。总的来说，增生性瘢痕出现于受到多方向牵张力的区域，而延展性瘢痕则出现于仅受到轴性牵张力的区域。相反，机械作用力的降低也可明显降低病理性瘢痕的形成。Gurtner等[6]在大动物实验和1期临床研究中发现腹部切口的应力遮挡的作用可明显抑制瘢痕的形成，从而改善其外观。人类皮肤对机械作用力有着精确的敏感性和反应性，几乎皮肤中所有的组成细胞都可对机械作用力发生反应，从而也进一步说明了皮肤和皮肤创口与这些生理环境的相互作用[7]。
2 机械力参与胎儿特有的无瘢痕愈合过程
无瘢痕愈合过程中，胎儿皮肤表现出与成体不同的生理特性和反应特点，其主要差别包括炎性反应的差异，ECM基质的不同，成纤维细胞与生长因子的表达和反应差异，以及基因表达的不同等四个方面。这些特性与胎儿创面的生物力学作用密不可分，且共同构成了其特有的微环境，最终调节胎儿的皮肤创伤愈合。其主要的作用机制可能包括以下两个方面。
2.1 机械力与胎儿皮肤细胞成分的相互作用：成纤维细胞和角化细胞（皮肤中的主要细胞群）可对一系列的生物力学刺激，如压缩力，牵张力和剪切力等发生反应，进而影响创伤愈合的最终结果。与成体相比，胎儿皮肤中成纤维细胞的功能特性也不尽相同，其中包括胶原蛋白、透明质酸和其他细胞外基质成分的合成功能，细胞的增殖功能和向肌成纤维细胞分化的功能等[8]。胎儿成纤维细胞与机械力的相互作用或许是妊娠早期胎儿无瘢痕愈合的重要因素之一。
在1997年，Cass等[3]发现肌成纤维细胞的分布在有瘢痕和无瘢痕形成的创伤愈合中有明显差异。胎龄为70天的胎羊由于创口的尺寸不同，可分别形成有瘢痕与无瘢痕的愈合创口，由成纤维细胞分化而来的肌成纤维细胞最早在损伤后24h即可出现，第3～7天达到峰值。但在损伤后第14天时，无瘢痕愈合创口的肌成纤维细胞数量明显减少，而有瘢痕愈合创口中则仍大量存在。同样在成体动物中，肌成纤维细胞也在皮肤损伤后的几周内持续存在。这些现象或许可以解释如下，切口较大且有瘢痕形成的胚胎创口，剪切力与创面张力均增大。剪切力的增大可启动力传导作用，从而诱导局部促纤维化生长因子的产生，如：TGF-β1和 TGF-β2等，进一步促使创面内的成纤维细胞分化为肌成纤维细胞[9]。肌成纤维细胞作为一组特异性的亚群，通过α平滑肌肌动蛋白（αSMA-一种具有收缩性的细胞骨架蛋白）的表达获得收缩特性，进一步产生促纤维生长因子，并通过黏着斑激酶（FAK）等信号通路完成细胞的力传导作用[10]。此外，肌成纤维细胞形成的收缩力也可改变胶原纤维的排列，进一步促进了瘢痕的形成。随着成纤维细胞数量的逐渐减少，创面血管化的程度逐渐降低。在这一阶段，胶原蛋白变成熟，瘢痕组织也变得更加苍白，组织强度增高。当然，胶原蛋白的重构或许还受到一系列生长因子的影响，进而影响瘢痕的形成。而在无瘢痕愈合后期，创口中几乎没有肌成纤维细胞，因而不引起明显的瘢痕形成和挛缩。研究表明胚胎成纤维细胞能较成体合成更多的Ⅲ型和Ⅳ型胶原蛋白，这可能是因为胚胎中磷酸酶活性的增强减弱了胶原蛋白合成率的限制作用[11]。未成熟的Ⅲ型胶原散在有序地沉积于创面，形成精细的网状结构，而不像成熟的I型胶原蛋白，在收缩力的作用下沿着创口的张力线排列。可见胚胎成纤维细胞合成真皮细胞外基质的能力优于成体细胞，因而可在损伤部位形成良好的真皮结构。
此外，机械力作用还可能与细胞的基因表达有关[12]。细胞力传导作用的一个重要通路是直接通过细胞骨架完成的。细胞骨架这一亚细胞结构成分连接细胞膜与细胞核染色质成分，并引起细胞核的表面遗传学改变。可见，机械力可直接调节细胞核内的编码反应。创伤部位的细胞则通过区分机械刺激中微小而短暂的变化，适应性地加强粘附结构[13]。
2.2 机械力与细胞外基质的相互作用：ECM不只是机械力的静态传感器，同时它也在力传导过程中发挥着多种重要作用。皮肤发育中和损伤后ECM结构的变化影响着多种细胞的功能，如已知基质的硬度和韧度可调节细胞的形态、运动、分化和功能。角化细胞和成纤维细胞都可根据基质的硬度重组他们的肌动蛋白细胞骨架。而受基质硬度调节的胶原蛋白形成和增殖过程则进一步决定了瘢痕的硬度[14]。基质的韧度同样被认为可促进肿瘤的生长和浸润，且这些生物力学信号与肿瘤转化的生化通路同样重要[15]。胎儿皮肤的ECM成分与成体存在明显区别，并影响着创伤愈合后瘢痕组织的形成。胎儿皮肤的ECM中富含Ⅲ型胶原蛋白和透明质酸。这种特殊结构可促使皮肤创面细胞成分的迁移，并通过支架表面受体与细胞的相互作用调节创伤愈合过程[16]。研究显示胎儿ECM的Ⅲ型胶原蛋白与Ⅰ型胶原蛋白的比值高于成体，富含Ⅰ型胶原蛋白的组织较硬，而富含Ⅲ型胶原蛋白的组织则更富有弹性。此外，胎儿创面Ⅲ型胶原蛋白的迅速沉积可形成精密的网状结构，更有利于细胞的迁移和再生，并促使创面形成无瘢痕修复。另一方面，胎儿皮肤中大分子透明质酸的水平高于成体动物，皮肤损伤后，透明质酸水平的增高也可持续3周，而在成体中，透明质酸的水平只发生短暂的升高并以小分子透明质酸为主。透明质酸作为细胞外基质的主要成分之一，阴离子端可吸附水分子，从而可抵御形态的改变，促进细胞的运动，更有利于创面的无瘢痕愈合。除了胎儿皮肤ECM特有的成分结构外，机械张力也可诱导ECM的结构改变，从而进一步调节其生物功能。例如：纤维粘连蛋白展开后可开放隐性的结合位点，调节细胞的活性，而基质成分也随之改变，即改变基质结合信号与生化信号之间的位置关系[17]。此外，ECM可被具有特异性结合能力的生长因子与细胞活素识别，如：转化生长因子β。与皮肤的创伤愈合相似的，在骨创伤愈合过程中，机械力的作用可诱导ECM表达碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），形成软骨力传导平台，其中，单细胞趋化蛋白1（MCP-1）等趋化因子与黏多糖结合，并可在机械变形后被持续释放[18]。 最近的研究发现，一组新的细胞外基质蛋白可同时调节细胞和ECM的功能。这些基质细胞蛋白并不直接构建具有生理作用的基质，而是通过调节细胞和基质反应过程起作用。这些蛋白，即血小板反应蛋白，腱生蛋白C、X和蛋白的CCN家族（包括结缔组织生长因子）等，也参与其他皮肤疾病[19]。尤其是腱生蛋白C和结缔组织生长因子等基质细胞蛋白，它们在机械力对瘢痕形成的调节过程中起着重要的作用。我们还发现，当特异性地去除皮肤的黏着斑激酶后，机械力诱导基质形成的作用明显减弱，其中部分原因可能是这一作用抑制了结缔组织生长因子的信号通路。
总的来说，只关注细胞介导的力传导作用是不够的，还应考虑到ECM和基质细胞蛋白对机械力传导的作用。ECM的这些物理特性和ECM作用于细胞的机械信号无疑可被机械力的作用改变，从而引发不同的细胞反应，如基质重构和细胞活素的分泌，来适应这些变化。具有机械敏感性的细胞-基质交叉反应也可能参与基质结构和功能的平衡过程。这些交叉反应可使我们更好地理解内在和外在生物力作用对皮肤愈合过程的影响。
3 小结和展望
Ferguson等认为瘢痕愈合是哺乳动物进化和适应外界环境的表现，通过伤口收缩，局部炎症反应和瘢痕的形成可简单、快速地关闭创面，缩短创面的暴露时间。胎儿的无瘢痕愈合可视为这种进化的还原，同时也是一种理想的组织再生修复的结果。对无瘢痕愈合机制的全面了解将有助于我们获得更好的组织修复结果。已知胎儿和成体的创伤修复过程均与机械力的作用密切相关，因而机械力作用的因素是不容忽视的。随着人们对机械力作用机制的了解，越来越多的基于生物力学的新疗法被用于减弱成体创伤的瘢痕形成。Gurtner等[6]通过在创口周围区域应用硅胶元件减弱腹壁成形术后切口的牵引力，明显降低了组织修复后的纤维化程度。纳米技术的应用使研究者们能够更加准确地控制细胞介导的力传导作用，并最终决定了细胞的功能和命运[20]。新的力传导靶点的发现也引导着基于分子和药理的新疗法发展。此外，机械力对干细胞命运的影响也是我们探索皮肤再生的新策略切入点之一。随着更多的关于机械力作用于组织修复和再生的生理机制被阐述，通过控制机械力作用抑制瘢痕的形成将具有更加广阔的应用前景。
[参考文献]
[1]Jaalouk D，Lammerding J. Mechanotransduction gone awry[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2009，10（1）：63-73.
[2]Burrington J.Wound healing in the fetal lamb[J].J Pediatr Surg，1971，6（5）：523-528.
[3]Cass D，Bullard K，Sylvester K，et al.Wound size and gestational age modulate scar formation in fetal wound repair[J].J Pediatr Surg，1997，32（3）： 411-415.
[4]Meyer M，McGrouther D.A study relating wound tension to scar morphology in the pre-sternal scar using Langers technique[J].Br J Plast Surg，1991，44（4）： 291-294.
[5]Aarabi S，Bhatt K，Shi Y，et al. Mechanical load initiates hypertrophic scar formation through decreased cellular apoptosis[J]. FASEB J，2007，21（12）：3250-3261.
[6]Gurtner G，Dauskardt R，Wong V，et al.Improving cutaneous scar formation by controlling the mechanical environment： large animal and phase I studies[J].Ann Surg，2011，254（2）： 217-225.
[7]Wong V，Longaker M，Gurtner G.Soft tissue mechanotransduction in wound healing and fibrosis[J]. Semin Cell Dev Biol，2012，23（9）：981-986.
[8]Larson B，Longaker M，Lorenz H.Scarless fetal wound healing： a basic science review[J]. Plast Reconstr Surg， 2010，126（4）： 1172-1180.
[9]Carracedo S，Lu N，Popova S，et al.The fibroblast integrin alpha11beta1 is induced in a mechanosensitive manner involving activin A and regulates myofibroblast differentiation[J].J Biol Chem，2010，285（14）： 10434-10445.
[10]Wong V，Rustad K，Akaishi S，et al.Focal adhesion kinase links mechanical force to skin fibrosis via inflammatory signaling[J].Nat Med，2012，18（1）：148-152. [11]Carter R，Jain K，Sykes V，et al.Differential expression of procollagen genes between mid- and late-gestational fetal fibroblasts[J].J Surg Res，2009，156（1）： 90-94.
[12]Chiquet M，Tunc-Civelek V，Sarasa-Renedo A.Gene regulation by mechanotransduction in fibroblasts[J]. Appl Physiol Nutr Metab，2007，32（5）：967-973.
[13]Chiquet M，Gelman L，Lutz R，et al.From mechanotransduction to extracellular matrix gene expression in fibroblasts[J].Biochim Biophys Acta，2009，1793（5）：911-920.
[14]Hadjipanayi E，Mudera V，Brown R.Close dependence of fibroblast proliferation on collagen scaffold matrix stiffness[J].J Tissue Eng Regen Med，2009，3（2）：77-84.
[15]Jean C，Gravelle P，Fournie J，et al.Influence of stress on extracellular matrix and integrin biology[J]. Oncogene， 2011，30（24）：2697-706.
[16]Barnes C，Brison J，Michel R，et al.The surface molecular functionality of decellularized extracellular matrices[J].Biomaterials，2011，32（1）：137-143.
[17]Hynes R.The extracellular matrix： not just pretty fibrils[J].Science，2009，326（5957）： 1216-1219.
[18]Wong V，Paterno J，Sorkin M，et al.Mechanical force prolongs acute inflammation via T-cell-dependent pathways during scar formation[J].FASEB J，2011，25（12）：4498-4510.
[19]Eckes B，Nischt R，Krieg T.Cell-matrix interactions in dermal repair and scarring[J].Fibrogenesis Tissue Repair，2010，3：4.
[20]Salvi J，Lim J，Donahue H.Increased mechanosensitivity of cells cultured on nanotopographies[J].J Biomech，2010，43（15）：3058-3062.
[收稿日期]2012-12-01 [修回日期]2013-02-18
编辑/李阳利